En prospektiv studie om bruk av flytende biopsi i overvåking av høyrisikopopulasjoner av HCC.

Hepatocellulært karsinom (HCC) er en av kreftformene med høy sykelighet og dødelighet i verden, og forekomsten av leverkreft i Kina er spesielt alvorlig. I 2020 vil det være 410 000 nye tilfeller av leverkreft i Kina, som utgjør 42,5 % av verden. Det var 391 000 dødsfall, rangert på femte plass i forekomsten av ondartede svulster og nummer to i dødeligheten. De fleste pasienter med primær leverkreft har snikende utbrudd og har nådd midt- og senstadiet når de blir diagnostisert. På dette tidspunktet er behandlingen av leverkreft få, prognosen dårlig og dødeligheten høy. Tidlig påvisning og behandling er av stor betydning for å forbedre overlevelsesraten for pasienter med leverkreft, og 5-års overlevelsesraten etter tidlig leverkreft (BCLC stadium 0/A) kan nå mer enn 60 %. Imidlertid er diagnosefrekvensen for tidlig leverkreft i Kina bare 30%. I andre land kan hyppigheten av tidlig diagnose økes til mer enn 60 % ved å overvåke høyrisikopopulasjoner. Det kan sees at tett overvåking av pre-kreftstadiet er nøkkelen til tidlig diagnose og tidlig behandling av HCC.

Å identifisere personer med høy risiko for kreftutvikling er premisset for kreftovervåking og den største forskjellen fra å utføre svulstscreening i befolkningen generelt. Sammenlignet med mange andre vanlige kreftformer, kommer mål for flytende biopsier i mange former, inkludert genetikkbaserte tester for genmutasjoner og epigenetisk-baserte tester for metylering. Siden ingen spesifikke genmutasjonshendelser direkte relatert til kreftdannelse er funnet i leverkreft, er effekten av å søke etter biomarkører langs denne ruten begrenset. Derfor har det å oppdage tidlig leverkreft fra epigenetisk nivå blitt en annen måte som er verdt å utforske.

I den epigenetiske mekanismen er DNA-metylering en viktig genreguleringsmodus, som er nært knyttet til forekomst og utvikling av svulster. Enda viktigere, unormal metylering av kreftrelaterte gener forekommer ofte i det tidlige stadiet av kreftutvikling, så DNA-metyleringssignaler anses som potensielle markører for tidlig tumorscreening [14]. I tillegg er metyleringsmodifikasjon vevsspesifikk i forskjellige svulster og kan til og med brukes til å lokalisere det primære vevet til kreft, som er en ideell molekylær markør for tidlig tumorscreening [15]. Derfor kan ctDNA, som bærer tumorcellespesifikk metyleringsinformasjon, brukes som et mål for flytende biopsi av leverkreft, og gir en innovativ vei for tidlig diagnose av HCC utvikler seg gradvis på grunnlag av klare årsaker, som typisk hepatitt, skrumplever til leverkreft "tre trinn". Disse egenskapene bestemmer målpopulasjonen for tidlig diagnose av HCC, som kan finnes i medisinsk behandling av ulike kroniske leversykdommer. Å utnytte disse precancerøse risikofaktorene fullt ut og identifisere høyrisikogrupper av leverkreft som overvåkingsobjekter vil bidra til å forbedre deteksjonsraten for kreft og oppnå et bedre nytte-kostnadsforhold.

Intrahepatiske knuter er lidelsen i hepatisk trabekulær arrangement forårsaket av fibrøs vevshyperplasi. Dannelsen deres indikerer progresjon av leverskade og er også et viktig stadium av precancerøse lesjoner. Patologisk kan knuter deles inn i stadier som regenererte knuter, lavgradig og høygradig atypisk hyperplasi og adenom i henhold til deres nærhet til kreft, men standardene og terminologien er fortsatt vanskelig å forenes, og patologisk diagnose krever innhenting av prøver gjennom leveren punktering, som ikke er mye brukt i klinisk praksis. I dette tilfellet blir størrelsen på de intrahepatiske knutene oppdaget ved ultralyd et viktig grunnlag for stratifisering av leverkreftrisiko. Ved å ta de gjeldende retningslinjene for diagnose og behandling av leverkreft i Kina som et eksempel, om knutediameteren er større enn 2 cm er hovedgrunnlaget for klassifisering og diagnose: for knuter mindre enn 2 cm kreves det minst to bildebevis for å bekrefte leverkreft; For knuter større enn 2 cm er det kun nødvendig med ett element. I tillegg er stratifisert analyse basert på størrelsen på intrahepatiske knuter også et rammeverk for objektiv evaluering av rollen til tumormarkører. Alpha-fetoprotein (AFP), en tradisjonell serummarkør for hepatocellulært karsinom, har en sensitivitet på 72-87 % ved avansert hepatocellulært karsinom. Men for tidlig stadium av leverkreft mindre enn 2 cm er følsomheten bare 30-50%.

I lys av manglene ved tradisjonelle serologiske markører med få typer og lav spesifisitet, har det blitt gjort mange viktige fremskritt i anvendelsen av molekylære deteksjonsteknikker basert på omics til kreftdiagnose og screening. Den flytende biopsiteknologien basert på sekvensering med høy gjennomstrømning kan oppdage spesifikke unormale signaler i en liten mengde sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) i humant perifert blod, og fremmer dermed den teknologiske innovasjonen innen tidlig tumorscreening.

Mål for flytende biopsier kommer i mange former, inkludert genetikkbaserte tester for genmutasjoner, og epigenetisk-baserte tester for metylering. Siden ingen spesifikke genmutasjonshendelser direkte relatert til kreftdannelse er funnet i leverkreft, er effekten av å søke etter biomarkører langs denne ruten begrenset. Derfor har det å oppdage tidlig leverkreft fra epigenetisk nivå blitt en annen måte som er verdt å utforske.

I den epigenetiske mekanismen er DNA-metylering en viktig genreguleringsmodus, som er nært knyttet til forekomst og utvikling av svulster. Enda viktigere, unormal metylering av kreftrelaterte gener forekommer ofte i det tidlige stadiet av kreftutvikling, så DNA-metyleringssignaler anses som potensielle markører for tidlig tumorscreening. I tillegg er metyleringsmodifikasjon vevsspesifikk i forskjellige svulster og kan til og med brukes til å lokalisere det primære vevet til kreft, som er en ideell molekylær markør for tidlig tumorscreening. Derfor kan ctDNA, som bærer tumorcellespesifikk metyleringsinformasjon, brukes som et mål for flytende biopsi av leverkreft, og gir en innovativ vei for tidlig diagnose av HCC.

Selv om flytende biopsi viser lovende anvendelse i tidlig diagnose av HCC, er de fleste resultatene basert på retrospektive studier. I henhold til trinnene for markørforskning og utvikling, er fremtidige studier og multisenterstudier nødvendig for å bekrefte det. I dette prosjektet vil vi stole på teamet og arbeidsgrunnlaget for nøkkeldisiplinen fordøyelse (leversykdom), og samarbeide med BGI Shenzhen BGI Medical Laboratory for å utføre flytende biopsi basert på metylering, og evaluere dens gjennomførbarhet for leverkreftovervåking gjennom prospektive studier. Fremme realisering av tidlig oppdagelse, diagnose og behandling av HCC.

Risikovurderingsmodellen for leverkreft ble etablert for å identifisere høyrisikogruppene for leverkreft. En prospektiv kohortstudie ble utført for å evaluere den prediktive evnen til flytende biopsiteknologi for forekomst av leverkreft, og for å verifisere ytelsen og bruksutsiktene til denne nye genetiske deteksjonsteknologien i leverkreftovervåking.