Eine prospektive Studie zur Anwendung der Flüssigbiopsie bei der Überwachung von HCC-Hochrisikopopulationen.

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist eine der Krebsarten mit hoher Morbidität und Mortalität weltweit, und die Inzidenz von Leberkrebs in China ist besonders schwerwiegend. Im Jahr 2020 wird es in China 410.000 neue Fälle von Leberkrebs geben, was 42,5 % aller Fälle weltweit ausmacht. Es gab 391.000 Todesfälle und lag damit an fünfter Stelle bei der Inzidenz bösartiger Tumoren und an zweiter Stelle bei der Sterblichkeitsrate. Die meisten Patienten mit primärem Leberkrebs beginnen schleichend und haben bei der Diagnose das mittlere und späte Stadium erreicht. Derzeit gibt es nur wenige Behandlungsmöglichkeiten für Leberkrebs, die Prognose ist schlecht und die Sterblichkeit hoch. Früherkennung und Behandlung sind von großer Bedeutung, um die Überlebensrate von Patienten mit Leberkrebs und die 5-Jahres-Überlebensrate danach zu verbessern Leberkrebs im Frühstadium (BCLC-Stadium 0/A) kann mehr als 60 % erreichen. Allerdings liegt die Diagnoserate von Leberkrebs im Frühstadium in China nur bei 30 %. In anderen Ländern können die Früherkennungsraten durch die Überwachung von Hochrisikopopulationen auf über 60 % erhöht werden. Es zeigt sich, dass eine genaue Überwachung des Krebsvorstadiums der Schlüssel zur Früherkennung und frühzeitigen Behandlung von HCC ist.

Die Identifizierung von Personen mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Krebs ist die Voraussetzung der Krebsüberwachung und der größte Unterschied zur Durchführung von Tumor-Screenings in der Allgemeinbevölkerung. Im Vergleich zu vielen anderen häufigen Krebsarten gibt es Ziele für Flüssigbiopsien in vielen Formen, darunter genetisch basierte Tests auf Genmutationen und epigenetisch basierte Tests auf Methylierung. Da bei Leberkrebs keine spezifischen Genmutationsereignisse gefunden wurden, die in direktem Zusammenhang mit der Krebsentstehung stehen, ist die Wirkung der Suche nach Biomarkern auf diesem Weg begrenzt. Daher ist die Erkennung von Leberkrebs im Frühstadium auf epigenetischer Ebene eine weitere Möglichkeit geworden, die es zu erkunden gilt.

Im epigenetischen Mechanismus ist die DNA-Methylierung ein wichtiger Genregulationsmodus, der eng mit der Entstehung und Entwicklung von Tumoren zusammenhängt. Noch wichtiger ist, dass eine abnormale Methylierung krebsrelevanter Gene häufig im Frühstadium der Krebsentstehung auftritt, sodass DNA-Methylierungssignale als potenzielle Marker für die Früherkennung von Tumoren angesehen werden [14]. Darüber hinaus ist die Methylierungsmodifikation bei verschiedenen Tumoren gewebespezifisch und kann sogar zur Lokalisierung des primären Krebsgewebes verwendet werden, was ein idealer molekularer Marker für die Früherkennung von Tumoren ist [15]. Daher kann ctDNA, die Tumorzell-spezifische Methylierungsinformationen trägt, als Ziel für die Flüssigbiopsie von Leberkrebs verwendet werden und bietet einen innovativen Weg für die Frühdiagnose von HCC, das sich schrittweise auf der Grundlage eindeutiger Ursachen, wie typischer Hepatitis und Leberzirrhose, entwickelt zum Leberkrebs „drei Schritte“. Diese Merkmale bestimmen die Zielgruppe für die Früherkennung von HCC, die in der medizinischen Behandlung verschiedener chronischer Lebererkrankungen zu finden ist. Die umfassende Nutzung dieser präkanzerösen Risikofaktoren und die Identifizierung von Hochrisikogruppen für Leberkrebs als Überwachungsobjekte werden dazu beitragen, die Erkennungsrate von Krebs zu verbessern und ein besseres Nutzen-Kosten-Verhältnis zu erzielen.

Intrahepatische Knötchen sind eine Störung der trabekulären Anordnung in der Leber, die durch eine Hyperplasie des fibrösen Gewebes verursacht wird. Ihre Bildung weist auf das Fortschreiten einer Leberschädigung hin und ist auch ein wichtiges Stadium präkanzeröser Läsionen. Pathologisch gesehen können Knötchen entsprechend ihrer Nähe zu Krebs in Stadien wie regenerierte Knötchen, niedrig- und hochgradige atypische Hyperplasie und Adenome eingeteilt werden. Die Standards und Terminologie sind jedoch immer noch schwer zu vereinheitlichen, und für die pathologische Diagnose ist die Gewinnung von Proben über die Leber erforderlich Punktion, die in der klinischen Praxis nicht weit verbreitet ist. In diesem Fall wird die Größe der mittels Ultraschall erkannten intrahepatischen Knötchen zu einer wichtigen Grundlage für die Risikostratifizierung von Leberkrebs. Nimmt man die aktuellen Richtlinien zur Diagnose und Behandlung von Leberkrebs in China als Beispiel, ist die Frage, ob der Knötchendurchmesser größer als 2 cm ist, die Hauptgrundlage für die Klassifizierung und Diagnose: Bei Knötchen unter 2 cm sind mindestens zwei bildgebende Nachweise erforderlich Leberkrebs bestätigen; Für Knötchen größer als 2 cm ist nur ein Artikel erforderlich. Darüber hinaus bietet die geschichtete Analyse auf der Grundlage der Größe intrahepatischer Knötchen auch einen Rahmen für die objektive Bewertung der Rolle von Tumormarkern. Alpha-Fetoprotein (AFP), ein traditioneller Serummarker für hepatozelluläres Karzinom, weist bei fortgeschrittenem hepatozellulärem Karzinom eine Sensitivität von 72–87 % auf. Bei Leberkrebs im Frühstadium, der kleiner als 2 cm ist, liegt die Empfindlichkeit jedoch nur bei 30–50 %.

Angesichts der Unzulänglichkeiten traditioneller serologischer Marker mit wenigen Typen und geringer Spezifität wurden viele wichtige Fortschritte bei der Anwendung molekularer Nachweistechniken auf Basis von Omics für die Krebsdiagnose und -vorsorge erzielt. Die auf Hochdurchsatzsequenzierung basierende Flüssigbiopsie-Technologie kann spezifische abnormale Signale in einer kleinen Menge zirkulierender Tumor-DNA (ctDNA) im menschlichen peripheren Blut erkennen und so die technologische Innovation des Tumor-Frühscreenings fördern.

Ziele für Flüssigbiopsien gibt es in vielen Formen, darunter genetisch basierte Tests auf Genmutationen und epigenetisch basierte Tests auf Methylierung. Da bei Leberkrebs keine spezifischen Genmutationsereignisse gefunden wurden, die in direktem Zusammenhang mit der Krebsentstehung stehen, ist die Wirkung der Suche nach Biomarkern auf diesem Weg begrenzt. Daher ist die Erkennung von Leberkrebs im Frühstadium auf epigenetischer Ebene eine weitere Möglichkeit geworden, die es zu erkunden gilt.

Im epigenetischen Mechanismus ist die DNA-Methylierung ein wichtiger Genregulationsmodus, der eng mit der Entstehung und Entwicklung von Tumoren zusammenhängt. Noch wichtiger ist, dass eine abnormale Methylierung krebsrelevanter Gene häufig im Frühstadium der Krebsentstehung auftritt, sodass DNA-Methylierungssignale als potenzielle Marker für die Früherkennung von Tumoren angesehen werden. Darüber hinaus ist die Methylierungsmodifikation bei verschiedenen Tumoren gewebespezifisch und kann sogar zur Lokalisierung des primären Krebsgewebes verwendet werden, was ein idealer molekularer Marker für die Früherkennung von Tumoren ist. Daher kann ctDNA, die Tumorzell-spezifische Methylierungsinformationen trägt, als Ziel für die Flüssigbiopsie von Leberkrebs verwendet werden und bietet einen innovativen Weg für die Früherkennung von HCC.

Obwohl die Flüssigbiopsie eine vielversprechende Anwendung in der Frühdiagnose von HCC zeigt, basieren die meisten Ergebnisse auf retrospektiven Studien. Entsprechend den Schritten der Markerforschung und -entwicklung sind zukünftige und multizentrische Studien erforderlich, um dies zu überprüfen. In diesem Projekt werden wir uns auf das Team und die Arbeitsgrundlage der Schlüsseldisziplin der Verdauung (Lebererkrankungen) stützen und mit dem BGI Shenzhen BGI Medical Laboratory zusammenarbeiten, um eine auf Methylierung basierende Flüssigbiopsie durchzuführen und deren Machbarkeit für die Überwachung von Leberkrebs zu bewerten prospektive Studien. Förderung der Umsetzung der Früherkennung, Diagnose und Behandlung von HCC.

Das Risikobewertungsmodell für Leberkrebs wurde entwickelt, um die Hochrisikogruppen für Leberkrebs zu identifizieren. Eine prospektive Kohortenstudie wurde durchgeführt, um die Vorhersagefähigkeit der Flüssigbiopsie-Technologie für das Auftreten von Leberkrebs zu bewerten und die Leistungs- und Anwendungsaussichten dieser neuartigen genetischen Erkennungstechnologie bei der Überwachung von Leberkrebs zu überprüfen.