Prospektív tanulmány a folyékony biopszia alkalmazásáról a magas kockázatú HCC populáció felügyeletében.

A hepatocelluláris karcinóma (HCC) az egyik magas morbiditású és mortalitású rákos megbetegedés a világon, és a májrák előfordulása Kínában különösen súlyos. 2020-ban 410 000 új májrákos eset lesz Kínában, ami a világ 42,5%-át teszi ki. 391 000-en haltak meg, ami az ötödik helyen áll a rosszindulatú daganatok előfordulásában és a második helyen a halálozási arányban. A legtöbb elsődleges májrákban szenvedő betegnek alattomos a kezdete, és amikor diagnosztizálják, elérte a középső és késői stádiumot. Jelenleg a májrák kezelése kevés, a prognózis rossz, a mortalitás magas. A korai felismerés és kezelés nagy jelentőséggel bír a májrákos betegek túlélési arányának, valamint az utána 5 éves túlélési aránynak a javításában. A korai májrák (BCLC 0/A stádium) elérheti a 60%-ot is. A korai májrák diagnosztizálási aránya azonban Kínában csak 30%. Más országokban a korai diagnózisok aránya több mint 60%-ra növelhető a magas kockázatú populációk monitorozásával. Látható, hogy a rák előtti szakasz szoros monitorozása a kulcsa a HCC korai diagnózisának és korai kezelésének.

A rák megfigyelésének előfeltétele a rák kialakulásának magas kockázatának kitett személyek azonosítása. Sok más gyakori rákkal összehasonlítva a folyékony biopsziák célpontjai sokféle formában léteznek, beleértve a génmutációk genetikai alapú tesztjeit és a metiláció epigenetikai alapú tesztjeit. Mivel a rákosodáshoz közvetlenül kapcsolódó specifikus génmutációs eseményeket nem találtak májrákban, a biomarkerek keresésének hatása ezen az úton korlátozott. Ezért a májrák korai felismerése az epigenetikai szintről egy másik módszerré vált, amelyet érdemes megvizsgálni.

Az epigenetikai mechanizmusban a DNS-metiláció fontos génszabályozási mód, amely szorosan összefügg a daganatok előfordulásával és kialakulásával. Ennél is fontosabb, hogy a rákkal kapcsolatos gének abnormális metilációja gyakran előfordul a rák kialakulásának korai szakaszában, ezért a DNS-metilációs jeleket a korai tumorszűrés lehetséges markereinek tekintik [14]. Ezen túlmenően a metilációs módosítás szövetspecifikus a különböző daganatokban, és akár a rák elsődleges szövetének lokalizálására is használható, ami ideális molekuláris marker a tumor korai szűréséhez [15]. Ezért a tumorsejt-specifikus metilációs információt hordozó ctDNS célpontként használható a májrák folyékony biopsziájához, innovatív utat biztosítva a HCC korai diagnosztizálásához, amely világos okok alapján fokozatosan alakul ki, mint például a tipikus hepatitis, cirrhosis. a májrákhoz „három lépés”. Ezek a jellemzők határozzák meg a HCC korai diagnosztizálásának célpopulációját, amely megtalálható a különböző krónikus májbetegségek gyógyszeres kezelésében. E rákmegelőző kockázati tényezők teljes körű kihasználása és a májrák magas kockázatú csoportjainak megfigyelési célként történő azonosítása segít javítani a rák kimutatási arányát és jobb haszon-költség arányt elérni.

Az intrahepatikus csomók a máj trabekuláris elrendeződésének rendellenessége, amelyet rostos szöveti hiperplázia okoz. Kialakulásuk a májkárosodás előrehaladását jelzi, és a rákmegelőző elváltozások fontos szakasza is. Patológiailag a csomók stádiumokra oszthatók, mint például regenerált csomók, alacsony és magas fokú atípusos hiperplázia, adenoma a rákhoz való közelségük szerint, de a szabványok és a terminológia még mindig nehezen egységesíthető, és a patológiás diagnózishoz májminták beszerzése szükséges. punkció, amelyet a klinikai gyakorlatban nem alkalmaznak széles körben. Ebben az esetben az ultrahanggal kimutatott intrahepatikus csomók mérete a májrák kockázati rétegződésének fontos alapjává válik. Ha példának vesszük a májrák diagnosztizálására és kezelésére vonatkozó jelenlegi iránymutatásokat Kínában, akkor az osztályozás és a diagnózis fő alapja, hogy a csomó átmérője nagyobb-e 2 cm-nél: a 2 cm-nél kisebb csomók esetében legalább két képalkotó bizonyíték szükséges. erősítse meg a májrákot; 2 cm-nél nagyobb csomókhoz csak egy elem szükséges. Emellett az intrahepatikus csomók méretén alapuló réteganalízis keretet jelent a tumormarkerek szerepének objektív értékeléséhez is. Az alfa-fetoprotein (AFP), a hepatocelluláris karcinóma hagyományos szérummarkere, előrehaladott hepatocelluláris karcinómában 72-87%-os érzékenységgel rendelkezik. De a 2 cm-nél kisebb, korai stádiumú májrák esetében az érzékenysége csak 30-50%.

Tekintettel a hagyományos, kevés típusú és alacsony specificitású szerológiai markerek hiányosságaira, sok fontos előrelépés történt az ómikán alapuló molekuláris kimutatási technikák rákdiagnosztikában és -szűrésben történő alkalmazása terén. A nagy áteresztőképességű szekvenáláson alapuló folyékony biopsziás technológia specifikus abnormális jeleket képes kimutatni a humán perifériás vérben lévő kis mennyiségű keringő tumor DNS-ben (ctDNS), ezzel elősegítve a tumor korai szűrésének technológiai innovációját.

A folyékony biopsziák célpontjai sokféle formában léteznek, beleértve a génmutációk genetikai alapú tesztjeit és a metiláció epigenetikai alapú tesztjeit. Mivel a rákosodáshoz közvetlenül kapcsolódó specifikus génmutációs eseményeket nem találtak májrákban, a biomarkerek keresésének hatása ezen az úton korlátozott. Ezért a májrák korai felismerése az epigenetikai szintről egy másik módszerré vált, amelyet érdemes megvizsgálni.

Az epigenetikai mechanizmusban a DNS-metiláció fontos génszabályozási mód, amely szorosan összefügg a daganatok előfordulásával és kialakulásával. Ennél is fontosabb, hogy a rákkal kapcsolatos gének abnormális metilációja gyakran előfordul a rák kialakulásának korai szakaszában, ezért a DNS-metilációs jeleket a korai tumorszűrés lehetséges markereinek tekintik. Ezenkívül a metilációs módosítás szövetspecifikus a különböző daganatokban, és még a rák elsődleges szövetének lokalizálására is használható, amely ideális molekuláris marker a tumor korai szűréséhez. Ezért a tumorsejt-specifikus metilációs információkat hordozó ctDNS a májrák folyékony biopsziájának célpontjaként használható, innovatív utat biztosítva a HCC korai diagnosztizálásához.

Bár a folyadékbiopszia ígéretes alkalmazást mutat a HCC korai diagnózisában, a legtöbb eredmény retrospektív vizsgálatokon alapul. Ennek igazolására a markerkutatás és fejlesztés lépései szerint jövőbeli és többközpontú vizsgálatokra van szükség. Ebben a projektben az emésztés kulcsfontosságú tudományágának (májbetegség) csapatára és munkaalapjára támaszkodunk, és együttműködünk a BGI Shenzhen BGI Medical Laboratory-val, hogy metiláción alapuló folyékony biopsziát végezzünk, és értékeljük annak megvalósíthatóságát a májrák monitorozásában. prospektív tanulmányok. A HCC korai felismerésének, diagnosztizálásának és kezelésének elősegítése.

A májrák kockázatértékelési modelljét a májrák magas kockázatú csoportjainak azonosítására hozták létre. Egy prospektív kohorsz vizsgálatot végeztek a folyékony biopsziás technológia előrejelző képességének értékelésére a májrák előfordulására vonatkozóan, és ellenőrizték ennek az új genetikai kimutatási technológiának a teljesítményét és alkalmazási lehetőségeit a májrák monitorozásában.