En prospektiv studie om tillämpningen av flytande biopsi vid övervakning av högriskpopulationer av HCC.

Hepatocellulärt karcinom (HCC) är en av de cancerformer med hög sjuklighet och dödlighet i världen, och förekomsten av levercancer i Kina är särskilt allvarlig. År 2020 kommer det att finnas 410 000 nya fall av levercancer i Kina, vilket motsvarar 42,5 % av världen. Det fanns 391 000 dödsfall, femma i förekomsten av maligna tumörer och tvåa i dödlighetsfrekvensen. De flesta patienter med primär levercancer har smygande insjuknande och har nått det mellersta och sena stadiet vid diagnosen. Vid denna tidpunkt är behandlingen av levercancer få, prognosen dålig och dödligheten hög. Tidig upptäckt och behandling är av stor betydelse för att förbättra överlevnaden för patienter med levercancer och 5-årsöverlevnaden efter tidig levercancer (BCLC stadium 0/A) kan nå mer än 60 %. Dock är diagnosen frekvensen av tidig levercancer i Kina endast 30%. I andra länder kan frekvensen av tidiga diagnoser ökas till mer än 60 % genom att övervaka högriskpopulationer. Det kan ses att noggrann övervakning av pre-cancerstadiet är nyckeln till tidig diagnos och tidig behandling av HCC.

Att identifiera personer med hög risk för cancerutveckling är utgångspunkten för cancerövervakning och den största skillnaden från att utföra tumörscreening i den allmänna befolkningen. Jämfört med många andra vanliga cancerformer finns mål för flytande biopsier i många former, inklusive genetikbaserade tester för genmutationer och epigenetiska baserade tester för metylering. Eftersom inga specifika genmutationshändelser direkt relaterade till cancerbildning har hittats i levercancer, är effekten av att söka efter biomarkörer längs denna väg begränsad. Därför har upptäckt av tidig levercancer från den epigenetiska nivån blivit ett annat sätt värt att utforska.

I den epigenetiska mekanismen är DNA-metylering ett viktigt genregleringssätt, som är nära relaterat till förekomsten och utvecklingen av tumörer. Ännu viktigare, onormal metylering av cancerrelaterade gener inträffar ofta i det tidiga skedet av cancerutveckling, så DNA-metyleringssignaler anses vara potentiella markörer för tidig tumörscreening [14]. Dessutom är metyleringsmodifiering vävnadsspecifik i olika tumörer och kan till och med användas för att lokalisera den primära vävnaden av cancer, vilket är en idealisk molekylär markör för tidig tumörscreening [15]. Därför kan ctDNA, som bär tumörcellspecifik metyleringsinformation, användas som ett mål för flytande biopsi av levercancer, vilket ger en innovativ väg för tidig diagnos av HCC utvecklas gradvis på grundval av tydliga orsaker, såsom typisk hepatit, cirros till levercancer "tre steg". Dessa egenskaper bestämmer målpopulationen för tidig diagnos av HCC, som kan hittas vid medicinsk behandling av olika kroniska leversjukdomar. Att fullt ut utnyttja dessa precancerösa riskfaktorer och identifiera högriskgrupper av levercancer som övervakningsobjekt kommer att bidra till att förbättra upptäcktsgraden av cancer och få ett bättre förhållande mellan nytta och kostnad.

Intrahepatiska knölar är störningen i leverns trabekulära arrangemang som orsakas av fibrös vävnadshyperplasi. Deras bildning indikerar utvecklingen av leverskada och är också ett viktigt stadium av precancerösa lesioner. Patologiskt kan knölar delas in i stadier såsom regenererade knölar, låggradig och höggradig atypisk hyperplasi och adenom beroende på deras närhet till cancer, men standarderna och terminologin är fortfarande svåra att förena, och patologisk diagnos kräver att prover tas genom levern. punktering, som inte används i stor utsträckning i klinisk praxis. I det här fallet blir storleken på de intrahepatiska knölarna som upptäcks med ultraljud en viktig grund för riskskiktning av levercancer. Med de nuvarande riktlinjerna för diagnos och behandling av levercancer i Kina som ett exempel, är huruvida noduldiametern är större än 2 cm den huvudsakliga grunden för klassificering och diagnos: för noduler mindre än 2 cm krävs minst två avbildningsbevis för att bekräfta levercancer; För knölar större än 2 cm behövs endast ett föremål. Dessutom är stratifierad analys baserad på storleken på intrahepatiska knölar också ett ramverk för objektiv utvärdering av tumörmarkörernas roll. Alpha-fetoprotein (AFP), en traditionell serummarkör för hepatocellulärt karcinom, har en känslighet på 72-87 % vid avancerad hepatocellulär karcinom. Men för levercancer i tidigt stadium mindre än 2 cm är dess känslighet endast 30-50%.

Med tanke på bristerna hos traditionella serologiska markörer med få typer och låg specificitet har många viktiga framsteg gjorts i tillämpningen av molekylär detektionstekniker baserade på omics för cancerdiagnostik och screening. Den flytande biopsiteknologin baserad på sekvensering med hög genomströmning kan detektera specifika onormala signaler i en liten mängd cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) i mänskligt perifert blod, vilket främjar den tekniska innovationen av tidig tumörscreening.

Mål för flytande biopsier finns i många former, inklusive genetikbaserade tester för genmutationer och epigenetiska baserade tester för metylering. Eftersom inga specifika genmutationshändelser direkt relaterade till cancerbildning har hittats i levercancer, är effekten av att söka efter biomarkörer längs denna väg begränsad. Därför har upptäckt av tidig levercancer från den epigenetiska nivån blivit ett annat sätt värt att utforska.

I den epigenetiska mekanismen är DNA-metylering ett viktigt genregleringssätt, som är nära relaterat till förekomsten och utvecklingen av tumörer. Ännu viktigare är att onormal metylering av cancerrelaterade gener ofta inträffar i det tidiga skedet av cancerutveckling, så DNA-metyleringssignaler betraktas som potentiella markörer för tidig tumörscreening. Dessutom är metyleringsmodifiering vävnadsspecifik i olika tumörer och kan till och med användas för att lokalisera den primära vävnaden av cancer, vilket är en idealisk molekylär markör för tidig tumörscreening. Därför kan ctDNA, som bär tumörcellspecifik metyleringsinformation, användas som ett mål för flytande biopsi av levercancer, vilket ger en innovativ väg för tidig diagnos av HCC.

Även om flytande biopsi visar lovande tillämpning vid tidig diagnos av HCC, är de flesta resultat baserade på retrospektiva studier. Enligt stegen för markörforskning och utveckling behövs framtida studier och multicenterstudier för att verifiera det. I detta projekt kommer vi att förlita oss på teamet och arbetsgrunden för nyckeldisciplinen matsmältning (leversjukdom), och samarbeta med BGI Shenzhen BGI Medical Laboratory för att utföra flytande biopsi baserad på metylering, och utvärdera dess genomförbarhet för levercancerövervakning genom prospektiva studier. Främja förverkligandet av tidig upptäckt, diagnos och behandling av HCC.

Riskbedömningsmodellen för levercancer etablerades för att identifiera högriskgrupperna för levercancer. En prospektiv kohortstudie genomfördes för att utvärdera den prediktiva förmågan hos flytande biopsiteknologi för förekomst av levercancer, och för att verifiera prestandan och tillämpningsmöjligheterna för denna nya genetiska detektionsteknologi vid levercancerövervakning.