Um estudo prospectivo sobre a aplicação de biópsia líquida na vigilância da população de alto risco de CHC.

O carcinoma hepatocelular (CHC) é um dos cânceres com alta morbidade e mortalidade no mundo, e a incidência de câncer de fígado na China é particularmente grave. Em 2020, haverá 410 mil novos casos de cancro do fígado na China, representando 42,5% do mundo. Houve 391 mil mortes, ocupando o quinto lugar na incidência de tumores malignos e o segundo na taxa de letalidade. A maioria dos pacientes com câncer primário de fígado tem início insidioso e atingiu o estágio intermediário e tardio quando diagnosticado. Neste momento, o tratamento do câncer de fígado é pequeno, o prognóstico é ruim e a mortalidade é alta.A detecção e o tratamento precoces são de grande importância para melhorar a taxa de sobrevivência de pacientes com câncer de fígado e a taxa de sobrevivência de 5 anos após o câncer de fígado precoce (BCLC estágio 0/A) pode atingir mais de 60%. No entanto, a taxa de diagnóstico de cancro do fígado precoce na China é de apenas 30%. Noutros países, as taxas de diagnóstico precoce podem ser aumentadas para mais de 60% através da monitorização de populações de alto risco. Pode-se observar que o monitoramento rigoroso do estágio pré-câncer é a chave para o diagnóstico precoce e o tratamento precoce do CHC.

Identificar pessoas com alto risco para o desenvolvimento de câncer é a premissa da Vigilância do câncer e o maior diferencial da realização do Rastreamento tumoral na população em geral. Em comparação com muitos outros cancros comuns, os alvos para biópsias líquidas apresentam-se em muitas formas, incluindo testes baseados na genética para mutações genéticas e testes baseados na epigenética para metilação. Como não foram encontrados eventos específicos de mutação genética diretamente relacionados à cancerização no câncer de fígado, o efeito da busca por biomarcadores ao longo desta via é limitado. Portanto, detectar precocemente o câncer de fígado a partir do nível epigenético tornou-se outra forma que vale a pena explorar.

No mecanismo epigenético, a metilação do DNA é um importante modo de regulação gênica, que está intimamente relacionado à ocorrência e ao desenvolvimento de tumores. Mais importante ainda, a metilação anormal de genes relacionados com o cancro ocorre frequentemente na fase inicial do desenvolvimento do cancro, pelo que os sinais de metilação do ADN são considerados marcadores potenciais para o rastreio precoce do tumor [14]. Além disso, a modificação da metilação é específica do tecido em diferentes tumores e pode até ser usada para localizar o tecido primário do câncer, que é um marcador molecular ideal para o rastreamento precoce do tumor [15]. Portanto, o ctDNA, que carrega informações de metilação específicas de células tumorais, pode ser usado como alvo para biópsia líquida de câncer de fígado, fornecendo um caminho inovador para o diagnóstico precoce do CHC que se desenvolve gradualmente com base em causas claras, como hepatite típica, cirrose ao câncer de fígado "três etapas". Essas características determinam a população-alvo para o diagnóstico precoce do CHC, que pode ser encontrado no tratamento médico de diversas doenças hepáticas crônicas. Fazer pleno uso destes factores de risco pré-cancerígenos e identificar grupos de alto risco de cancro do fígado como objectos de vigilância ajudará a melhorar a taxa de detecção do cancro e a obter uma melhor relação custo-benefício.

Nódulos intra-hepáticos são distúrbios do arranjo trabecular hepático causado por hiperplasia de tecido fibroso. Sua formação indica a progressão da lesão hepática e também é um estágio importante das lesões pré-cancerosas. Patologicamente, os nódulos podem ser divididos em estágios como nódulos regenerados, hiperplasia atípica de baixo e alto grau e adenoma de acordo com sua proximidade com o câncer, mas os padrões e a terminologia ainda são difíceis de serem unificados, e o diagnóstico patológico requer a obtenção de amostras através do fígado. punção, que não é amplamente utilizada na prática clínica. Neste caso, o tamanho dos nódulos intra-hepáticos detectados pela ultrassonografia torna-se uma base importante para a estratificação do risco de câncer de fígado. Tomando como exemplo as atuais diretrizes para diagnóstico e tratamento do câncer de fígado na China, se o diâmetro do nódulo for maior que 2 cm é a principal base para classificação e diagnóstico: para nódulos menores que 2 cm, são necessárias pelo menos duas evidências de imagem para confirmar câncer de fígado; Para nódulos maiores que 2 cm é necessário apenas um item. Além disso, a análise estratificada baseada no tamanho dos nódulos intra-hepáticos também é uma estrutura para avaliação objetiva do papel dos marcadores tumorais. A alfa-fetoproteína (AFP), um marcador sérico tradicional para carcinoma hepatocelular, tem uma sensibilidade de 72-87% no carcinoma hepatocelular avançado. Mas para o câncer de fígado em estágio inicial menor que 2 cm, sua sensibilidade é de apenas 30-50%.

Tendo em vista as deficiências dos marcadores sorológicos tradicionais, com poucos tipos e baixa especificidade, muitos avanços importantes foram feitos na aplicação de técnicas de detecção molecular baseadas em ômicas para diagnóstico e rastreamento do câncer. A tecnologia de biópsia líquida baseada em sequenciamento de alto rendimento pode detectar sinais anormais específicos em uma pequena quantidade de DNA tumoral circulante (ctDNA) no sangue periférico humano, promovendo assim a inovação tecnológica na triagem precoce de tumores.

Os alvos para biópsias líquidas vêm em muitas formas, incluindo testes genéticos para mutações genéticas e testes epigenéticos para metilação. Como não foram encontrados eventos específicos de mutação genética diretamente relacionados à cancerização no câncer de fígado, o efeito da busca por biomarcadores ao longo desta via é limitado. Portanto, detectar precocemente o câncer de fígado a partir do nível epigenético tornou-se outra forma que vale a pena explorar.

No mecanismo epigenético, a metilação do DNA é um importante modo de regulação gênica, que está intimamente relacionado à ocorrência e ao desenvolvimento de tumores. Mais importante ainda, a metilação anormal de genes relacionados com o cancro ocorre frequentemente na fase inicial do desenvolvimento do cancro, pelo que os sinais de metilação do ADN são considerados marcadores potenciais para o rastreio precoce do tumor . Além disso, a modificação da metilação é específica do tecido em diferentes tumores e pode até ser usada para localizar o tecido primário do câncer, que é um marcador molecular ideal para o rastreamento precoce do tumor. Portanto, o ctDNA, que transporta informações de metilação específicas de células tumorais, pode ser usado como alvo para biópsia líquida de câncer de fígado, fornecendo um caminho inovador para o diagnóstico precoce do CHC.

Embora a biópsia líquida mostre aplicação promissora no diagnóstico precoce do CHC, a maioria dos resultados é baseada em estudos retrospectivos. De acordo com as etapas de pesquisa e desenvolvimento do marcador, são necessários estudos futuros e multicêntricos para verificá-lo. Neste projeto, contaremos com a equipe e a base de trabalho da disciplina-chave da digestão (doença hepática) e cooperaremos com o Laboratório Médico BGI Shenzhen BGI para realizar biópsia líquida baseada em metilação e avaliar sua viabilidade para monitoramento de câncer de fígado através estudos prospectivos. Promover a realização da detecção precoce, diagnóstico e tratamento do CHC.

O modelo de avaliação de risco de câncer de fígado foi estabelecido para identificar os grupos de alto risco de câncer de fígado. Um estudo de coorte prospectivo foi conduzido para avaliar a capacidade preditiva da tecnologia de biópsia líquida para ocorrência de câncer de fígado e para verificar o desempenho e as perspectivas de aplicação desta nova tecnologia de detecção genética no monitoramento do câncer de fígado.