液体活检在肝癌高危人群监测中应用的前瞻性研究。

肝细胞癌（HCC）是世界上发病率和死亡率较高的癌症之一，我国肝癌发病率尤为严重。 2020年，中国肝癌新发病例为41万例，占全球的42.5%。 死亡39.1万人，在恶性肿瘤发病率中排名第五，在死亡率中排名第二。 大多数原发性肝癌患者起病隐匿，确诊时已至中晚期。 此时肝癌治疗手段少，预后差，死亡率高。早期发现、早期治疗对于提高肝癌患者的生存率具有重要意义，术后5年生存率早期肝癌（BCLC 0/A期）可达60%以上。 然而，我国早期肝癌的诊断率仅为30%。 在其他国家，通过监测高危人群，早期诊断率可提高至60%以上。 可见，癌前阶段的密切监测是HCC早期诊断、早期治疗的关键。

识别癌症高危人群是癌症监测的前提，也是与普通人群进行肿瘤筛查的最大区别。 与许多其他常见癌症相比，液体活检的目标有多种形式，包括基于遗传学的基因突变测试和基于表观遗传学的甲基化测试。 由于在肝癌中尚未发现与癌变直接相关的特定基因突变事件，因此沿着这条路线寻找生物标志物的效果有限。 因此，从表观遗传学水平检测早期肝癌成为另一条值得探索的途径。

在表观遗传机制中，DNA甲基化是一种重要的基因调控模式，与肿瘤的发生、发展密切相关。 更重要的是，癌症相关基因的异常甲基化往往发生在癌症发展的早期阶段，因此DNA甲基化信号被认为是早期肿瘤筛查的潜在标志物[14]。 此外，甲基化修饰在不同肿瘤中具有组织特异性，甚至可以用于定位癌症的原发组织，是肿瘤早期筛查的理想分子标志物[15]。 因此，携带肿瘤细胞特异性甲基化信息的ctDNA可以作为肝癌液体活检的靶点，为肝癌的早期诊断提供了一条创新路径，在明确病因的基础上逐渐发展起来，如典型的肝炎、肝硬化等。防治肝癌“三步走”。 这些特征决定了HCC早期诊断的目标人群，这可以在各种慢性肝病的医疗治疗中找到。 充分利用这些癌前危险因素，确定肝癌高危人群作为监测对象，有助于提高癌症的检出率，获得更好的效益成本比。

肝内结节是纤维组织增生引起的肝小梁排列紊乱。 它们的形成预示着肝损伤的进展，也是癌前病变的重要阶段。 病理上，结节根据与癌的远近可分为再生结节、低度和高度不典型增生、腺瘤等阶段，但标准和术语仍难以统一，病理诊断需要通过肝脏获取样本穿刺术在临床上应用并不广泛。 在这种情况下，超声检测到的肝内结节的大小就成为肝癌危险分层的重要依据。 以我国现行肝癌诊疗指南为例，结节直径是否大于2cm是分类诊断的主要依据：对于小于2cm的结节，至少需要2个影像学证据才能确诊。确认肝癌；对于大于2厘米的结节，只需要一件物品。 此外，根据肝内结节大小进行分层分析也是客观评价肿瘤标志物作用的框架。 甲胎蛋白 (AFP) 是肝细胞癌的传统血清标志物，对晚期肝细胞癌的敏感性为 72-87%。 但对于小于2厘米的早期肝癌，其敏感性仅为30-50%。

针对传统血清学标志物种类少、特异性低的缺点，基于组学的分子检测技术在癌症诊断和筛查中的应用取得了许多重要进展。 基于高通量测序的液体活检技术可以检测人体外周血中少量循环肿瘤DNA（ctDNA）中的特异性异常信号，从而推动肿瘤早期筛查的技术创新。

液体活检的目标有多种形式，包括基于遗传学的基因突变测试和基于表观遗传学的甲基化测试。 由于在肝癌中尚未发现与癌变直接相关的特定基因突变事件，因此沿着这条路线寻找生物标志物的效果有限。 因此，从表观遗传学水平检测早期肝癌成为另一条值得探索的途径。

在表观遗传机制中，DNA甲基化是一种重要的基因调控模式，与肿瘤的发生、发展密切相关。 更重要的是，癌症相关基因的异常甲基化常常发生在癌症发展的早期阶段，因此DNA甲基化信号被认为是早期肿瘤筛查的潜在标志物。 此外，甲基化修饰在不同肿瘤中具有组织特异性，甚至可以用于定位癌症的原发组织，是肿瘤早期筛查的理想分子标志物。 因此，携带肿瘤细胞特异性甲基化信息的ctDNA可以作为肝癌液体活检的靶点，为HCC的早期诊断提供创新途径。

尽管液体活检在 HCC 早期诊断中显示出良好的应用前景，但大多数结果都是基于回顾性研究。 按照标记物研发的步骤，还需要未来多中心的研究来验证。 本项目将依托消化重点学科（肝病）的团队和工作基础，与华大深圳华大医学实验室合作，开展基于甲基化的液体活检，并通过评估其用于肝癌监测的可行性。前瞻性研究。 推动实现肝癌的早发现、早诊断、早治疗。

建立肝癌风险评估模型，识别肝癌高危人群。 开展前瞻性队列研究，评估液体活检技术对肝癌发生的预测能力，验证这种新型基因检测技术在肝癌监测中的性能和应用前景。