Prospektywne badanie dotyczące zastosowania biopsji płynnej w nadzorze populacji wysokiego ryzyka HCC.

Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest jednym z nowotworów o wysokiej zachorowalności i śmiertelności na świecie, a zachorowalność na raka wątroby w Chinach jest szczególnie poważna. W 2020 r. w Chinach będzie 410 000 nowych przypadków raka wątroby, co będzie stanowić 42,5% światowej populacji. Odnotowano 391 000 zgonów, co plasowało się na piątym miejscu pod względem częstości występowania nowotworów złośliwych i drugim pod względem wskaźnika śmiertelności. U większości pacjentów z pierwotnym rakiem wątroby początek jest podstępny, a w momencie rozpoznania osiąga stadium średnie lub późne. Obecnie leczenie raka wątroby jest nieliczne, rokowanie złe, a śmiertelność wysoka. Wczesne wykrycie i leczenie mają ogromne znaczenie dla poprawy przeżywalności pacjentów z rakiem wątroby oraz przeżycia 5-letniego po leczeniu. wczesny rak wątroby (stopień BCLC 0/A) może osiągnąć ponad 60%. Jednak wskaźnik rozpoznania wczesnego raka wątroby w Chinach wynosi tylko 30%. W innych krajach wskaźnik wczesnej diagnozy można zwiększyć do ponad 60% poprzez monitorowanie populacji wysokiego ryzyka. Można zauważyć, że ścisłe monitorowanie stadium przednowotworowego jest kluczem do wczesnej diagnozy i wczesnego leczenia HCC.

Identyfikacja osób o wysokim ryzyku rozwoju nowotworu jest podstawą nadzoru nad rakiem i największą różnicą od prowadzenia badań przesiewowych w kierunku nowotworu w populacji ogólnej. W porównaniu z wieloma innymi powszechnymi nowotworami, cele biopsji płynnych występują w wielu postaciach, w tym w testach genetycznych pod kątem mutacji genów i testach epigenetycznych pod kątem metylacji. Ponieważ w przypadku raka wątroby nie wykryto żadnych konkretnych mutacji genów bezpośrednio związanych z nowotworzeniem, skuteczność poszukiwania biomarkerów na tej drodze jest ograniczona. Dlatego wykrywanie wczesnego raka wątroby na poziomie epigenetycznym stało się kolejną metodą wartą zbadania.

W mechanizmie epigenetycznym metylacja DNA jest ważnym trybem regulacji genów, który jest ściśle powiązany z występowaniem i rozwojem nowotworów. Co ważniejsze, nieprawidłowa metylacja genów związanych z nowotworem często występuje we wczesnym stadium rozwoju nowotworu, dlatego sygnały metylacji DNA uważa się za potencjalne markery wczesnych badań przesiewowych w kierunku nowotworu [14]. Ponadto modyfikacja metylacji jest tkankowo specyficzna w przypadku różnych nowotworów i można ją nawet zastosować do lokalizacji pierwotnej tkanki nowotworu, która jest idealnym markerem molekularnym do wczesnych badań przesiewowych nowotworu [15]. Dlatego ctDNA, które niesie informację o metylacji specyficznej dla komórek nowotworowych, może zostać wykorzystane jako cel płynnej biopsji raka wątroby, zapewniając innowacyjną ścieżkę wczesnej diagnostyki HCC rozwijającego się stopniowo na podstawie jasnych przyczyn, takich jak typowe zapalenie wątroby, marskość wątroby na raka wątroby „trzy kroki”. Cechy te określają populację docelową dla wczesnej diagnostyki HCC, którą można znaleźć w leczeniu różnych przewlekłych chorób wątroby. Pełne wykorzystanie tych przedrakowych czynników ryzyka i identyfikacja grup wysokiego ryzyka raka wątroby jako obiektów nadzoru pomoże poprawić wskaźnik wykrywalności nowotworów i uzyskać lepszy stosunek korzyści do kosztów.

Guzki wewnątrzwątrobowe to zaburzenie układu beleczek wątrobowych spowodowane rozrostem tkanki włóknistej. Ich powstawanie świadczy o postępie uszkodzenia wątroby, a także jest ważnym etapem zmian przednowotworowych. Patologicznie guzki można podzielić na etapy, takie jak guzki zregenerowane, rozrost atypowy niskiego i wysokiego stopnia oraz gruczolak ze względu na ich bliskość do nowotworu, jednak standardy i terminologia są nadal trudne do ujednolicenia, a diagnostyka patologiczna wymaga pobrania próbek przez wątrobę nakłucie, które nie jest powszechnie stosowane w praktyce klinicznej. W tym przypadku wielkość guzków wewnątrzwątrobowych wykrywanych w badaniu ultrasonograficznym staje się ważną podstawą stratyfikacji ryzyka raka wątroby. Biorąc za przykład aktualne wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia raka wątroby w Chinach, główną podstawą klasyfikacji i diagnozy jest to, czy średnica guzka jest większa niż 2 cm: w przypadku guzków mniejszych niż 2 cm wymagane są co najmniej dwa badania obrazowe, aby potwierdzić raka wątroby; W przypadku guzków większych niż 2 cm potrzebny jest tylko jeden element. Ponadto analiza warstwowa oparta na wielkości guzków wewnątrzwątrobowych stanowi również podstawę do obiektywnej oceny roli markerów nowotworowych. Alfa-fetoproteina (AFP), tradycyjny marker surowicy w przypadku raka wątrobowokomórkowego, ma czułość 72–87% w przypadku zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego. Jednak w przypadku raka wątroby we wczesnym stadium mniejszym niż 2 cm jego czułość wynosi tylko 30–50%.

W świetle wad tradycyjnych markerów serologicznych, charakteryzujących się niewielką liczbą typów i niską swoistością, poczyniono wiele ważnych postępów w stosowaniu technik wykrywania molekularnego opartych na omikach w diagnostyce i badaniach przesiewowych nowotworów. Technologia płynnej biopsji oparta na wysokowydajnym sekwencjonowaniu może wykryć określone nieprawidłowe sygnały w niewielkiej ilości krążącego DNA nowotworu (ctDNA) w ludzkiej krwi obwodowej, promując w ten sposób innowację technologiczną w zakresie wczesnych badań przesiewowych nowotworu.

Obiekty docelowe dla płynnych biopsji występują w wielu formach, w tym w testach genetycznych pod kątem mutacji genów i testach epigenetycznych pod kątem metylacji. Ponieważ w przypadku raka wątroby nie wykryto żadnych konkretnych mutacji genów bezpośrednio związanych z nowotworzeniem, skuteczność poszukiwania biomarkerów na tej drodze jest ograniczona. Dlatego wykrywanie wczesnego raka wątroby na poziomie epigenetycznym stało się kolejną metodą wartą zbadania.

W mechanizmie epigenetycznym metylacja DNA jest ważnym trybem regulacji genów, który jest ściśle powiązany z występowaniem i rozwojem nowotworów. Co ważniejsze, nieprawidłowa metylacja genów związanych z nowotworem często występuje we wczesnym stadium rozwoju nowotworu, dlatego sygnały metylacji DNA uważa się za potencjalne markery wczesnych badań przesiewowych w kierunku nowotworu. Ponadto modyfikacja metylacji jest tkankowo specyficzna w przypadku różnych nowotworów i można ją nawet zastosować do lokalizacji pierwotnej tkanki nowotworowej, która jest idealnym markerem molekularnym do wczesnych badań przesiewowych nowotworu. Dlatego ctDNA, które zawiera informacje o metylacji specyficznej dla komórek nowotworowych, może zostać wykorzystane jako cel płynnej biopsji raka wątroby, zapewniając innowacyjną ścieżkę wczesnej diagnostyki HCC.

Chociaż biopsja płynna ma obiecujące zastosowanie we wczesnej diagnostyce HCC, większość wyników opiera się na badaniach retrospektywnych. Zgodnie z etapami badań i rozwoju markerów, aby to zweryfikować, potrzebne są przyszłe i wieloośrodkowe badania. W tym projekcie będziemy polegać na zespole i podstawach pracy w kluczowej dyscyplinie trawienia (choroba wątroby) i współpracować z laboratorium medycznym BGI Shenzhen BGI w celu przeprowadzenia biopsji płynnej w oparciu o metylację i oceny jej wykonalności w monitorowaniu raka wątroby poprzez badania prospektywne. Promowanie realizacji wczesnego wykrywania, diagnozowania i leczenia HCC.

Model oceny ryzyka raka wątroby został opracowany w celu identyfikacji grup wysokiego ryzyka raka wątroby. Przeprowadzono prospektywne badanie kohortowe w celu oceny zdolności predykcyjnej technologii biopsji płynnej w przypadku wystąpienia raka wątroby oraz sprawdzenia wydajności i perspektyw zastosowania tej nowatorskiej technologii wykrywania genetycznego w monitorowaniu raka wątroby.