Un estudio prospectivo sobre la aplicación de la biopsia líquida en la vigilancia de la población de alto riesgo de CHC.

El carcinoma hepatocelular (CHC) es uno de los cánceres con mayor morbilidad y mortalidad en el mundo, y la incidencia del cáncer de hígado en China es particularmente grave. En 2020, habrá 410.000 nuevos casos de cáncer de hígado en China, lo que representa el 42,5% del mundo. Hubo 391.000 muertes, ocupando el quinto lugar en incidencia de tumores malignos y el segundo en tasa de letalidad. La mayoría de los pacientes con cáncer primario de hígado tienen un inicio insidioso y han alcanzado la etapa media y tardía cuando se les diagnostica. En este momento, el tratamiento del cáncer de hígado es escaso, el pronóstico es malo y la mortalidad es alta. La detección y el tratamiento tempranos son de gran importancia para mejorar la tasa de supervivencia de los pacientes con cáncer de hígado y la tasa de supervivencia a 5 años después. El cáncer de hígado temprano (estadio BCLC 0/A) puede alcanzar más del 60%. Sin embargo, la tasa de diagnóstico de cáncer de hígado temprano en China es sólo del 30%. En otros países, las tasas de diagnóstico temprano pueden aumentar a más del 60% mediante el seguimiento de las poblaciones de alto riesgo. Se puede observar que un seguimiento estrecho de la etapa precáncer es la clave para el diagnóstico y el tratamiento tempranos del CHC.

Identificar a las personas con alto riesgo de desarrollar cáncer es la premisa de la vigilancia del cáncer y la mayor diferencia con la realización de exámenes de detección de tumores en la población general. En comparación con muchos otros cánceres comunes, los objetivos para las biopsias líquidas vienen en muchas formas, incluidas pruebas genéticas para detectar mutaciones genéticas y pruebas epigenéticas para la metilación. Dado que no se han encontrado eventos de mutación genética específicos directamente relacionados con la cancerización en el cáncer de hígado, el efecto de la búsqueda de biomarcadores a lo largo de esta ruta es limitado. Por lo tanto, la detección temprana del cáncer de hígado desde el nivel epigenético se ha convertido en otra forma que vale la pena explorar.

En el mecanismo epigenético, la metilación del ADN es un modo importante de regulación genética, que está estrechamente relacionado con la aparición y desarrollo de tumores. Más importante aún, la metilación anormal de genes relacionados con el cáncer a menudo ocurre en la etapa temprana del desarrollo del cáncer, por lo que las señales de metilación del ADN se consideran marcadores potenciales para la detección temprana de tumores [14]. Además, la modificación de la metilación es específica de tejido en diferentes tumores e incluso puede usarse para localizar el tejido primario del cáncer, que es un marcador molecular ideal para la detección temprana de tumores [15]. Por lo tanto, el ctDNA, que transporta información de metilación específica de las células tumorales, se puede utilizar como objetivo para la biopsia líquida del cáncer de hígado, proporcionando una vía innovadora para el diagnóstico precoz del CHC que se desarrolla gradualmente sobre la base de causas claras, como la hepatitis típica y la cirrosis. al cáncer de hígado "tres pasos". Estas características determinan la población diana para el diagnóstico precoz del CHC, que se puede encontrar en el tratamiento médico de diversas enfermedades hepáticas crónicas. Aprovechar al máximo estos factores de riesgo precancerosos e identificar grupos de alto riesgo de cáncer de hígado como objetos de vigilancia ayudará a mejorar la tasa de detección del cáncer y obtener una mejor relación costo-beneficio.

Los nódulos intrahepáticos son el trastorno de la disposición trabecular hepática causado por una hiperplasia del tejido fibroso. Su formación indica la progresión de la lesión hepática y también es una etapa importante de las lesiones precancerosas. Patológicamente, los nódulos se pueden dividir en estadios como nódulos regenerados, hiperplasia atípica de bajo y alto grado y adenoma según su proximidad al cáncer, pero los estándares y la terminología aún son difíciles de unificar, y el diagnóstico patológico requiere la obtención de muestras a través del hígado. punción, que no se utiliza mucho en la práctica clínica. En este caso, el tamaño de los nódulos intrahepáticos detectados mediante ecografía se convierte en una base importante para la estratificación del riesgo de cáncer de hígado. Tomando como ejemplo las directrices actuales para el diagnóstico y tratamiento del cáncer de hígado en China, si el diámetro del nódulo es superior a 2 cm es la base principal para la clasificación y el diagnóstico: para los nódulos de menos de 2 cm, se requieren al menos dos pruebas de imagen para confirmar cáncer de hígado; Para nódulos mayores de 2 cm, sólo se necesita un artículo. Además, el análisis estratificado basado en el tamaño de los nódulos intrahepáticos también es un marco para la evaluación objetiva del papel de los marcadores tumorales. La alfafetoproteína (AFP), un marcador sérico tradicional del carcinoma hepatocelular, tiene una sensibilidad del 72 al 87% en el carcinoma hepatocelular avanzado. Pero para el cáncer de hígado en etapa temprana de menos de 2 cm, su sensibilidad es sólo del 30 al 50%.

Ante las deficiencias de los marcadores serológicos tradicionales con pocos tipos y baja especificidad, se han logrado muchos avances importantes en la aplicación de técnicas de detección molecular basadas en ómicas al diagnóstico y cribado del cáncer. La tecnología de biopsia líquida basada en secuenciación de alto rendimiento puede detectar señales anormales específicas en una pequeña cantidad de ADN tumoral circulante (ctDNA) en sangre periférica humana, promoviendo así la innovación tecnológica de la detección temprana de tumores.

Los objetivos para las biopsias líquidas vienen en muchas formas, incluidas pruebas genéticas para mutaciones genéticas y pruebas epigenéticas para metilación. Dado que no se han encontrado eventos de mutación genética específicos directamente relacionados con la cancerización en el cáncer de hígado, el efecto de la búsqueda de biomarcadores a lo largo de esta ruta es limitado. Por lo tanto, la detección temprana del cáncer de hígado desde el nivel epigenético se ha convertido en otra forma que vale la pena explorar.

En el mecanismo epigenético, la metilación del ADN es un modo importante de regulación genética, que está estrechamente relacionado con la aparición y desarrollo de tumores. Más importante aún, la metilación anormal de genes relacionados con el cáncer a menudo ocurre en la etapa temprana del desarrollo del cáncer, por lo que las señales de metilación del ADN se consideran marcadores potenciales para la detección temprana de tumores. Además, la modificación de la metilación es específica de tejido en diferentes tumores e incluso puede usarse para localizar el tejido primario del cáncer, que es un marcador molecular ideal para la detección temprana de tumores. Por lo tanto, el ctDNA, que transporta información de metilación específica de las células tumorales, puede usarse como objetivo para la biopsia líquida del cáncer de hígado, proporcionando una vía innovadora para el diagnóstico temprano del CHC.

Aunque la biopsia líquida muestra una aplicación prometedora en el diagnóstico temprano del CHC, la mayoría de los resultados se basan en estudios retrospectivos. De acuerdo con los pasos de la investigación y el desarrollo de marcadores, se necesitan estudios futuros y multicéntricos para verificarlo. En este proyecto, confiaremos en el equipo y la base de trabajo de la disciplina clave de la digestión (enfermedad hepática) y cooperaremos con el Laboratorio Médico BGI Shenzhen BGI para realizar una biopsia líquida basada en la metilación y evaluar su viabilidad para el seguimiento del cáncer de hígado a través de estudios prospectivos. Promover la realización de la detección precoz, el diagnóstico y el tratamiento del CHC.

El modelo de evaluación de riesgos de cáncer de hígado se estableció para identificar los grupos de alto riesgo de cáncer de hígado. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo para evaluar la capacidad predictiva de la tecnología de biopsia líquida para la aparición de cáncer de hígado y para verificar el rendimiento y las perspectivas de aplicación de esta nueva tecnología de detección genética en el seguimiento del cáncer de hígado.