Een prospectieve studie naar de toepassing van vloeibare biopsie bij de surveillance van HCC-populaties met een hoog risico.

Hepatocellulair carcinoom (HCC) is een van de vormen van kanker met een hoge morbiditeit en mortaliteit in de wereld, en de incidentie van leverkanker in China is bijzonder ernstig. In 2020 zullen er 410.000 nieuwe gevallen van leverkanker zijn in China, goed voor 42,5% van de wereldbevolking. Er waren 391.000 sterfgevallen, die op de vijfde plaats stonden wat betreft de incidentie van kwaadaardige tumoren en de tweede plaats wat betreft het sterftecijfer. De meeste patiënten met primaire leverkanker beginnen sluipend en hebben bij de diagnose het midden- en late stadium bereikt. Op dit moment zijn er weinig behandelingen voor leverkanker, is de prognose slecht en is de mortaliteit hoog. Vroegtijdige detectie en behandeling zijn van groot belang om de overlevingskans van patiënten met leverkanker te verbeteren, en de vijfjaarsoverleving daarna. vroege leverkanker (BCLC stadium 0/A) kan oplopen tot meer dan 60%. Het diagnosepercentage van vroege leverkanker in China bedraagt ​​echter slechts 30%. In andere landen kan het percentage vroege diagnoses worden verhoogd tot meer dan 60% door het monitoren van populaties met een hoog risico. Het is duidelijk dat nauwlettend toezicht op het pre-kankerstadium de sleutel is tot vroege diagnose en vroege behandeling van HCC.

Het identificeren van mensen met een hoog risico op de ontwikkeling van kanker is het uitgangspunt van kankersurveillance en het grootste verschil met het uitvoeren van tumorscreening in de algemene bevolking. Vergeleken met veel andere veel voorkomende vormen van kanker bestaan ​​er vele vormen van doelwitten voor vloeibare biopsieën, waaronder op genetica gebaseerde tests voor genmutaties en epigenetische tests voor methylering. Omdat er bij leverkanker geen specifieke genmutatiegebeurtenissen zijn gevonden die direct verband houden met kankervorming, is het effect van het zoeken naar biomarkers langs deze route beperkt. Daarom is het opsporen van vroege leverkanker op epigenetisch niveau een andere manier geworden die de moeite waard is om te onderzoeken.

In het epigenetische mechanisme is DNA-methylatie een belangrijke genregulatiemodus, die nauw verwant is aan het optreden en de ontwikkeling van tumoren. Belangrijker nog is dat abnormale methylering van kankergerelateerde genen vaak voorkomt in het vroege stadium van de ontwikkeling van kanker, dus DNA-methylatiesignalen worden beschouwd als potentiële markers voor vroege tumorscreening [14]. Bovendien is methylatiemodificatie weefselspecifiek bij verschillende tumoren en kan zelfs worden gebruikt om het primaire kankerweefsel te lokaliseren, wat een ideale moleculaire marker is voor vroegtijdige screening van tumoren [15]. Daarom kan ctDNA, dat tumorcelspecifieke methylatie-informatie bevat, worden gebruikt als doelwit voor vloeibare biopsie van leverkanker, waardoor een innovatief pad wordt geboden voor vroege diagnose van HCC dat zich geleidelijk ontwikkelt op basis van duidelijke oorzaken, zoals typische hepatitis, cirrose naar leverkanker "drie stappen". Deze kenmerken bepalen de doelgroep voor de vroege diagnose van HCC, die kan worden aangetroffen bij de medische behandeling van verschillende chronische leverziekten. Door volledig gebruik te maken van deze precancereuze risicofactoren en groepen met een hoog risico op leverkanker te identificeren als surveillanceobjecten, zal het detectiepercentage van kanker worden verbeterd en een betere baten-kostenverhouding worden verkregen.

Intrahepatische knobbeltjes zijn een aandoening van de trabeculaire rangschikking van de lever, veroorzaakt door hyperplasie van vezelig weefsel. Hun vorming duidt op de progressie van leverbeschadiging en is ook een belangrijk stadium van precancereuze laesies. Pathologisch gezien kunnen knobbeltjes worden onderverdeeld in stadia zoals geregenereerde knobbeltjes, laaggradige en hooggradige atypische hyperplasie en adenoom, afhankelijk van hun nabijheid tot kanker. punctie, die in de klinische praktijk niet veel wordt gebruikt. In dit geval wordt de grootte van de intrahepatische knobbeltjes die door echografie worden gedetecteerd een belangrijke basis voor de stratificatie van het risico op leverkanker. Als we de huidige richtlijnen voor de diagnose en behandeling van leverkanker in China als voorbeeld nemen, is de vraag of de diameter van de knobbel groter is dan 2 cm de belangrijkste basis voor classificatie en diagnose: voor knobbeltjes kleiner dan 2 cm zijn ten minste twee beeldvormende bewijzen nodig om leverkanker bevestigen; Voor knobbeltjes groter dan 2 cm is slechts één item nodig. Bovendien is gestratificeerde analyse op basis van de grootte van intrahepatische knobbeltjes ook een raamwerk voor objectieve evaluatie van de rol van tumormarkers. Alfa-fetoproteïne (AFP), een traditionele serummarker voor hepatocellulair carcinoom, heeft een gevoeligheid van 72-87% bij gevorderd hepatocellulair carcinoom. Maar voor leverkanker in een vroeg stadium kleiner dan 2 cm is de gevoeligheid slechts 30-50%.

Met het oog op de tekortkomingen van traditionele serologische markers met weinig typen en lage specificiteit, zijn er veel belangrijke vorderingen gemaakt bij de toepassing van op omics gebaseerde moleculaire detectietechnieken bij de diagnose en screening van kanker. De vloeibare biopsietechnologie, gebaseerd op high throughput sequencing, kan specifieke abnormale signalen detecteren in een kleine hoeveelheid Circulerend Tumor-DNA (ctDNA) in menselijk perifeer bloed, waardoor de technologische innovatie van vroege tumorscreening wordt bevorderd.

Doelen voor vloeibare biopsieën zijn er in vele vormen, waaronder op genetica gebaseerde tests voor genmutaties en epigenetische tests voor methylering. Omdat er bij leverkanker geen specifieke genmutatiegebeurtenissen zijn gevonden die direct verband houden met kankervorming, is het effect van het zoeken naar biomarkers langs deze route beperkt. Daarom is het opsporen van vroege leverkanker op epigenetisch niveau een andere manier geworden die de moeite waard is om te onderzoeken.

In het epigenetische mechanisme is DNA-methylatie een belangrijke genregulatiemodus, die nauw verwant is aan het optreden en de ontwikkeling van tumoren. Wat nog belangrijker is, is dat abnormale methylering van kankergerelateerde genen vaak voorkomt in het vroege stadium van de ontwikkeling van kanker, dus DNA-methylatiesignalen worden beschouwd als potentiële markers voor vroege tumorscreening. Bovendien is methyleringsmodificatie weefselspecifiek bij verschillende tumoren en kan het zelfs worden gebruikt om het primaire kankerweefsel te lokaliseren, wat een ideale moleculaire marker is voor vroegtijdige screening van tumoren. Daarom kan ctDNA, dat tumorcelspecifieke methyleringsinformatie bevat, worden gebruikt als doelwit voor vloeibare biopsie van leverkanker, wat een innovatief pad biedt voor vroege diagnose van HCC.

Hoewel vloeibare biopsie veelbelovende toepassingen laat zien bij de vroege diagnose van HCC, zijn de meeste resultaten gebaseerd op retrospectieve onderzoeken. Afhankelijk van de stappen van markeronderzoek en -ontwikkeling zijn toekomstige en multicentrische studies nodig om dit te verifiëren. In dit project zullen we vertrouwen op het team en de werkbasis van de belangrijkste discipline van de spijsvertering (leverziekte), en samenwerken met BGI Shenzhen BGI Medical Laboratory om vloeibare biopsie uit te voeren op basis van methylatie, en de haalbaarheid ervan voor de monitoring van leverkanker te evalueren door middel van prospectieve onderzoeken. Bevorderen van de realisatie van vroege detectie, diagnose en behandeling van HCC.

Het risicobeoordelingsmodel voor leverkanker is opgezet om de risicogroepen voor leverkanker te identificeren. Er werd een prospectieve cohortstudie uitgevoerd om het voorspellende vermogen van vloeibare biopsietechnologie voor het optreden van leverkanker te evalueren, en om de prestaties en toepassingsvooruitzichten van deze nieuwe genetische detectietechnologie bij de monitoring van leverkanker te verifiëren.