Uno studio prospettico sull'applicazione della biopsia liquida nella sorveglianza della popolazione ad alto rischio di HCC.

Il carcinoma epatocellulare (HCC) è uno dei tumori con elevata morbilità e mortalità nel mondo e l’incidenza del cancro al fegato in Cina è particolarmente grave. Nel 2020 ci saranno 410.000 nuovi casi di cancro al fegato in Cina, pari al 42,5% del totale mondiale. Ci sono stati 391.000 decessi, al quinto posto per incidenza di tumori maligni e al secondo per tasso di mortalità. La maggior parte dei pazienti con cancro epatico primario ha un esordio insidioso e ha raggiunto lo stadio intermedio e tardivo al momento della diagnosi. In questo momento, il trattamento del cancro al fegato è limitato, la prognosi è infausta e la mortalità è elevata. La diagnosi precoce e il trattamento sono di grande importanza per migliorare il tasso di sopravvivenza dei pazienti con cancro al fegato e il tasso di sopravvivenza a 5 anni dopo il cancro epatico in fase iniziale (BCLC stadio 0/A) può raggiungere più del 60%. Tuttavia, il tasso di diagnosi di cancro al fegato in fase iniziale in Cina è solo del 30%. In altri paesi, i tassi di diagnosi precoce possono essere aumentati fino a oltre il 60% monitorando le popolazioni ad alto rischio. Si può osservare che un attento monitoraggio dello stadio pretumorale è la chiave per la diagnosi precoce e il trattamento precoce dell’HCC.

Identificare le persone ad alto rischio di sviluppo del cancro è la premessa della sorveglianza del cancro e la più grande differenza rispetto allo screening dei tumori nella popolazione generale. Rispetto a molti altri tumori comuni, i bersagli per le biopsie liquide sono disponibili in molte forme, inclusi test basati sulla genetica per mutazioni genetiche e test basati sull’epigenetica per la metilazione. Poiché nel cancro al fegato non sono stati riscontrati eventi di mutazione genetica specifica direttamente correlati alla cancerizzazione, l'effetto della ricerca di biomarcatori lungo questo percorso è limitato. Pertanto, la rilevazione precoce del cancro al fegato a livello epigenetico è diventata un altro modo che vale la pena esplorare.

Nel meccanismo epigenetico, la metilazione del DNA è un’importante modalità di regolazione genetica, strettamente correlata alla comparsa e allo sviluppo dei tumori. Ancora più importante, la metilazione anormale dei geni correlati al cancro si verifica spesso nella fase iniziale dello sviluppo del cancro, quindi i segnali di metilazione del DNA sono considerati potenziali marcatori per lo screening precoce del tumore [14]. Inoltre, la modificazione della metilazione è tessuto-specifica in diversi tumori e può anche essere utilizzata per localizzare il tessuto primario del cancro, che è un marcatore molecolare ideale per lo screening precoce del tumore [15]. Pertanto, il ctDNA, che trasporta informazioni sulla metilazione specifica delle cellule tumorali, può essere utilizzato come bersaglio per la biopsia liquida del cancro al fegato, fornendo un percorso innovativo per la diagnosi precoce dell'HCC che si sviluppa gradualmente sulla base di cause chiare, come l'epatite tipica, la cirrosi al cancro al fegato “tre passi”. Queste caratteristiche determinano la popolazione target per la diagnosi precoce dell'HCC, che può essere trovata nel trattamento medico di varie malattie epatiche croniche. Sfruttare appieno questi fattori di rischio precancerosi e identificare i gruppi ad alto rischio di cancro al fegato come oggetti di sorveglianza aiuterà a migliorare il tasso di rilevamento del cancro e ad ottenere un migliore rapporto costi-benefici.

I noduli intraepatici sono il disturbo della disposizione trabecolare epatica causata dall'iperplasia del tessuto fibroso. La loro formazione indica la progressione del danno epatico ed è anche uno stadio importante delle lesioni precancerose. Dal punto di vista patologico, i noduli possono essere suddivisi in stadi come noduli rigenerati, iperplasia atipica di basso e alto grado e adenoma in base alla loro vicinanza al cancro, ma gli standard e la terminologia sono ancora difficili da unificare e la diagnosi patologica richiede l'ottenimento di campioni attraverso il fegato puntura, che non è ampiamente utilizzata nella pratica clinica. In questo caso, la dimensione dei noduli intraepatici rilevati mediante ecografia diventa una base importante per la stratificazione del rischio di cancro al fegato. Prendendo come esempio le attuali linee guida per la diagnosi e il trattamento del cancro al fegato in Cina, se il diametro del nodulo è maggiore di 2 cm è la base principale per la classificazione e la diagnosi: per noduli inferiori a 2 cm, sono necessarie almeno due prove di imaging per confermare il cancro al fegato; Per noduli più grandi di 2 cm è necessario un solo articolo. Inoltre, l’analisi stratificata in base alla dimensione dei noduli intraepatici costituisce anche un quadro per la valutazione oggettiva del ruolo dei marcatori tumorali. L'alfa-fetoproteina (AFP), un tradizionale marcatore sierico per il carcinoma epatocellulare, ha una sensibilità del 72-87% nel carcinoma epatocellulare avanzato. Ma per il cancro al fegato in stadio iniziale inferiore a 2 cm, la sua sensibilità è solo del 30-50%.

In considerazione delle carenze dei marcatori sierologici tradizionali con pochi tipi e bassa specificità, sono stati fatti molti importanti progressi nell’applicazione di tecniche di rilevamento molecolare basate su omics alla diagnosi e allo screening del cancro. La tecnologia della biopsia liquida basata sul sequenziamento ad alta produttività è in grado di rilevare specifici segnali anomali in una piccola quantità di DNA tumorale circolante (ctDNA) nel sangue periferico umano, promuovendo così l’innovazione tecnologica dello screening precoce dei tumori.

Gli obiettivi per le biopsie liquide sono disponibili in molte forme, inclusi test basati sulla genetica per mutazioni genetiche e test basati sull'epigenetica per la metilazione. Poiché nel cancro al fegato non sono stati riscontrati eventi di mutazione genetica specifica direttamente correlati alla cancerizzazione, l'effetto della ricerca di biomarcatori lungo questo percorso è limitato. Pertanto, la rilevazione precoce del cancro al fegato a livello epigenetico è diventata un altro modo che vale la pena esplorare.

Nel meccanismo epigenetico, la metilazione del DNA è un’importante modalità di regolazione genetica, strettamente correlata alla comparsa e allo sviluppo dei tumori. Ancora più importante, la metilazione anormale dei geni correlati al cancro si verifica spesso nella fase iniziale dello sviluppo del cancro, quindi i segnali di metilazione del DNA sono considerati potenziali marcatori per lo screening precoce del tumore. Inoltre, la modificazione della metilazione è tessuto-specifica in diversi tumori e può anche essere utilizzata per localizzare il tessuto primario del cancro, che è un marcatore molecolare ideale per lo screening precoce del tumore. Pertanto, il ctDNA, che trasporta informazioni sulla metilazione specifiche delle cellule tumorali, può essere utilizzato come bersaglio per la biopsia liquida del cancro al fegato, fornendo un percorso innovativo per la diagnosi precoce dell'HCC.

Sebbene la biopsia liquida mostri applicazioni promettenti nella diagnosi precoce dell’HCC, la maggior parte dei risultati si basa su studi retrospettivi. Secondo le fasi di ricerca e sviluppo dei marcatori, sono necessari studi futuri e multicentrici per verificarlo. In questo progetto, faremo affidamento sul team e sulle basi di lavoro della disciplina chiave della digestione (malattia del fegato) e collaboreremo con il laboratorio medico BGI Shenzhen BGI per eseguire biopsia liquida basata sulla metilazione e valutarne la fattibilità per il monitoraggio del cancro al fegato attraverso studi prospettici. Promuovere la realizzazione della diagnosi precoce, della diagnosi e del trattamento dell’HCC.

Il modello di valutazione del rischio di cancro al fegato è stato stabilito per identificare i gruppi ad alto rischio di cancro al fegato. È stato condotto uno studio prospettico di coorte per valutare la capacità predittiva della tecnologia della biopsia liquida per l'insorgenza del cancro al fegato e per verificare le prestazioni e le prospettive di applicazione di questa nuova tecnologia di rilevamento genetico nel monitoraggio del cancro al fegato.