Vismut firedobbel terapi versus standard trippelterapi (BismoHelP)

Infeksjon med Helicobacter pylori (H. pylori) er fortsatt en svært vanlig bakteriell infeksjon hos mennesker, til tross for den verdensomspennende betydelige nedgangen i forekomst og prevalens registrert de siste årene. Infeksjon med H. pylori er for det meste ervervet i tidlig barndom, og i lavprevalensland som europeiske land er infiserte familiemedlemmer, spesielt mødrene, hovedkilden til infeksjon. Kronisk betennelse i mageslimhinnen kan forårsake peptiske erosjoner og sårdannelser, gastrisk adenokarsinom og slimhinneassosiert lymfoidvevslymfom. I tillegg kan ekstra gastriske komplikasjoner, slik som jernmangelanemi, induseres av H. pylori-infeksjon. Førstelinjebehandlingen som for tiden er tilgjengelig for barn infisert med H. pylori er ulike kombinasjoner av protonpumpehemmere (PPI) med antibiotika inkludert amoxicillin, klaritromycin og/eller imidazoler. Mens tidligere 7 dagers behandling var anbefalt, krevde den lave utryddelsesraten lengre behandlingsvarighet på 10-14 dager, noe som økte sjansen for bivirkninger og lavere etterlevelse av terapi.

I løpet av det siste tiåret har utryddelsesratene ved bruk av disse ordningene gått ned og har ført til anbefaling om høyere doser, lengre behandlingsvarighet eller kurer inkludert tre i stedet for to forskjellige antibiotika, enten sekvensielt eller samtidig. De lave suksessratene skyldes i hovedsak de økende resistensratene mot makrolider og i mindre grad imidazol. Koletzko et al. oppdaget svært høye primære resistensrater mot metronidazol og klaritromycin i Europa (henholdsvis 23 % og 20 %), mens resistens etter mislykket eradikeringsterapi var enda høyere (henholdsvis 35 % og 42 %). Barn født av mødre fra utviklingsland og Asia har ekstremt høy primærresistens mot metronidazol på grunn av hyppig bruk av dette stoffet for parasittisk infeksjon i Afrika og Asia. Den høye resistensraten mot klaritromycin er forårsaket av hyppig bruk av makrolider hos barn for luftveisinfeksjoner, noe som resulterer i en høyere primær klaritromycinresistens hos pediatriske pasienter sammenlignet med voksne. De nyeste retningslinjene fra de europeiske og nordamerikanske foreningene for gastroenterologi, hepatologi og ernæring (ESPGHAN og NASPGHAN) anbefaler at barn som er infisert med H. pylori, utfører kultur- og antibiotikaresistenstesting før første behandling og skreddersyr behandlingen i henhold til resultatene, og gi høyere doser som tidligere foreslått med en behandlingsvarighet på 14 dager.

Uønskede hendelser som diaré, kvalme, smaksforstyrrelser og magesmerter er hyppige under eradikeringsterapi og hovedsakelig på grunn av antibiotika, med diaré som den vanligste. Høyere doser og lengre behandlingsvarighet anbefalt i de nyeste retningslinjene kan forsterke dette problemet og kan føre til seponering av behandlingen. Siden manglende etterlevelse av terapi er den nest hyppigste årsaken til behandlingssvikt, kan forbedring av etterlevelse ved å redusere bivirkninger resultere i bedre clearance-rater med lavere risiko for utvikling av antibiotikaresistensstammer.

Derfor er det nødvendig med nye terapeutiske protokoller for å redusere bivirkninger og forbedre overholdelse av H. pylori-behandlingsprotokoller og forhåpentligvis øke utryddelsesraten.

Vismutsalisylat er et alternativ som en del av førstelinjebehandling hos barn for H. pylori-utryddelse allerede ved de to siste pediatriske retningslinjene NASPGHAN/ESPGHAN publisert i 2011 og 2017. BS brukes ikke mer i praksis på grunn av det faktum at det ikke er tilgjengelig i apotek i mange europeiske land. I Slovenia er det på markedet i form av Bizmut oksid 120 mg produsert av Krka farmasøytisk selskap. Det er offisielt registrert for utryddelse av H. pylori. Det er mye data hos voksne, men svært lite prospektive data hos barn tilgjengelig på behandlingsprotokoller med BS og utryddelsesrater i en anti-H. pylori-terapi i en pediatrisk populasjon. Det er en etterforsker initiert enkeltsenter, randomisert, studie for å sammenligne effektiviteten av trippelterapi (PPI, to antibiotika (skreddersydd for antibiotikafølsomhetstesting)) gitt i 2 uker med samme utryddelsesprotokoll (PPI, to antibiotika (skreddersydd for antibiotikafølsomhet) testing)) som varer bare i én uke med bismutsubcitrat hos H. pylori-infiserte barn. Studien inkluderte en pre-screening, en intervensjon (1-2 uker) og en post-intervensjonstid (8 uker), med totalt 2 besøk og 2 telefonsamtaler etter inkludering. Den totale varigheten av studien vil være 8 uker.

Forsøkspersoner: Barn i alderen 5 (>15 kg) -18 år, diagnostisert med H. pylori-infeksjon under øvre endoskopi med positiv kultur og resultater for antibiotikafølsomhetstesting for klaritromycin og metronidazol og uten resistens mot begge antibiotika som oppfyller alle inklusjoner og ingen av eksklusjonskriteriene.

Symptomer (magesmerter, oppblåsthet, kvalme, oppkast, dårlig metallsmak) i dagboken er skåret fra 0-3 (0=ingen; 1=mild, forstyrrer ikke normal aktivitet; 2=moderat, forstyrrer normal aktivitet; 3= alvorlig, daglig aktivitet ikke mulig). Avføringsmønsteret overvåkes for frekvens og konsistens (0=ingen avføring, 1=hard (Bristol avføringsskala 1-2), 2=dannet (BSS 3-4), 3=myk (BSS 5-6), 4=vannaktig ( BSS 7). Et tall for hver krakk skal fylles ut. Vi definerte diaré som mer enn to myke avføringer (Bristol avføringsskala 5 eller 6) per dag og/eller en eller flere avføringer med vannaktig konsistens (BSS 7), og forstoppelse som mindre enn 3 avføringer per uke og/eller hard avføring konsistens. Inntaksmedikamenter for trippelterapien, studieproduktet og samtidige legemidler er registrert i dagboken. I tillegg vil spesielle hendelser av interesse bli registrert.

Randomisering vil bli utført i to grupper med forseglede konvolutter: gruppe med 7-dagers terapi pluss BS og gruppe pasienter med 14-dagers terapi uten BS. Behandlingen vil ellers bli foreskrevet i henhold til antibiotikafølsomhetstesten. Pasienter som er mottakelige for klaritromycin vil få amoxicillin og klaritromycin, hvis de er resistente mot klaritromycin vil de få amoksicillin og metronidazol. Dobbeltresistente pasienter (ikke mottakelige for verken klaritromycin eller metronidazol) er ekskludert som nevnt ovenfor.

Når de er tildelt, vil barnas randomiseringsnummer bli brukt til å identifisere deltakeren i løpet av studieperioden. Et barn som uansett årsak trekker seg eller trekkes fra studien etter å ha fått tildelt randomiseringsnummer (R-kode), vil bli klassifisert som frafall og identifisert som sådan i den aktuelle rapporten.

Pasienten vil daglig registrere inntak av studieprodukt og trippelterapi i dagbok. Overholdelse av den foreskrevne behandlingen vil bli kontrollert ved besøk 2 og uttrykt i prosent av tatt doser. En etterlevelse på >80 % vil bli vurdert i henhold til protokoll, en etterlevelse <80 % anses som brudd på protokollen, og disse pasientene vil bli vurdert for ITT-analyse.