Bismutová čtyřnásobná terapie versus standardní trojnásobná terapie (BismoHelP)

Infekce Helicobacter pylori (H. pylori) je stále velmi častou bakteriální infekcí u lidí, a to i přes celosvětově významný pokles incidence a prevalence zaznamenaný v posledních letech. Infekce H. pylori se většinou získává v raném dětství a v zemích s nízkou prevalencí, jako jsou evropské země, jsou infikovaní rodinní příslušníci, zejména matky, hlavním zdrojem infekce. Chronický zánět žaludeční sliznice může způsobit peptické eroze a ulcerace, adenokarcinom žaludku a lymfom lymfoidní tkáně související se sliznicí. Kromě toho mohou být infekcí H. pylori vyvolány extra žaludeční komplikace, jako je anémie z nedostatku železa. Léčba první linie, která je v současnosti dostupná pro děti infikované H. pylori, jsou různé kombinace inhibitorů protonové pumpy (PPI) s antibiotiky včetně amoxicilinu, klarithromycinu a/nebo imidazolů. Zatímco dříve byla doporučována 7denní léčba, nízká míra eradikace vyžadovala delší trvání léčby 10-14 dní, čímž se zvýšila pravděpodobnost nežádoucích účinků a nižší compliance k léčbě.

V posledním desetiletí se míra eradikace pomocí těchto schémat snížila a vedla k doporučení vyšších dávek, delšího trvání léčby nebo režimů zahrnujících tři místo dvou různých antibiotik, buď postupně nebo současně. Nízká míra úspěšnosti je v podstatě způsobena zvyšující se mírou rezistence na makrolidy a v menší míře na imidazol. Koletzko a kol. detekovali velmi vysokou míru primární rezistence na metronidazol a klarithromycin v Evropě (23 %, resp. 20 %), zatímco rezistence po neúspěšné eradikační terapii byla ještě vyšší (35 %, resp. 42 %). Děti narozené matkám z rozvojových zemí a Asie mají extrémně vysokou míru primární rezistence na metronidazol kvůli častému používání tohoto léku k parazitární infekci v Africe a Asii. Vysoká míra rezistence na klarithromycin je způsobena častým používáním makrolidů u dětí při infekcích dýchacích cest, což má za následek vyšší míru primární rezistence na klarithromycin u pediatrických pacientů ve srovnání s dospělými. Nejnovější směrnice Evropské a severoamerické společnosti pro gastroenterologii, hepatologii a výživu (ESPGHAN a NASPGHAN) doporučují u dětí infikovaných H. pylori provést kultivaci a testování citlivosti na antibiotika před první terapií a přizpůsobit terapii podle výsledků, a podávejte vyšší dávky, jak bylo dříve navrženo, s trváním léčby 14 dní.

Nežádoucí účinky jako průjem, nevolnost, poruchy chuti a bolesti břicha jsou časté během eradikační terapie a hlavně kvůli antibiotikům, přičemž průjem je nejčastější. Vyšší dávky a delší trvání léčby doporučené v nejnovějších doporučeních mohou tento problém rozšířit a mohou vést k přerušení léčby. Vzhledem k tomu, že nedodržování léčby je druhou nejčastější příčinou selhání léčby, zlepšení compliance snížením nežádoucích účinků může vést k lepší clearance s nižším rizikem rozvoje kmenů rezistentních na antibiotika.

Proto jsou zapotřebí nové terapeutické protokoly pro snížení vedlejších účinků a zlepšení kompliance pro protokoly léčby H. pylori a doufejme, že zvýší míru eradikace.

Salicylát bismutitý je možností jako součást terapie první volby u dětí pro eradikaci H. pylori již ve dvou nejnovějších pediatrických doporučeních NASPGHAN/ESPGHAN publikovaných v letech 2011 a 2017. BS se v praxi více nepoužívá vzhledem k tomu, že není v mnoha evropských zemích dostupný v drogeriích. Ve Slovinsku je na trhu ve formě Bizmut oksid 120 mg od farmaceutické společnosti Krka. Je oficiálně registrován pro eradikaci H. pylori. Existuje mnoho údajů u dospělých, ale jen velmi málo prospektivních údajů u dětí dostupných o léčebných protokolech s BS a mírou eradikace u anti-H. pylori terapie u dětské populace. Jedná se o výzkumem zahájenou jednocentrovou, randomizovanou studii s cílem porovnat účinnost trojité terapie (PPI, dvě antibiotika (uzpůsobená testování citlivosti na antibiotika)) podávané po dobu 2 týdnů se stejným eradikačním protokolem (PPI, dvě antibiotika (přizpůsobená citlivosti na antibiotika) testování)) trvající pouze jeden týden se subcitrátem bismutu u dětí infikovaných H. pylori. Studie zahrnovala pre-screening, intervenci (1-2 týdny) a dobu po intervenci (8 týdnů), s celkem 2 návštěvami a 2 telefonáty po zařazení. Celková délka studie bude 8 týdnů.

Subjekty: Děti ve věku 5 (>15 kg) -18 let s diagnostikovanou infekcí H. pylori během horní endoskopie s pozitivní kultivací a výsledky testování citlivosti na antibiotika na klarithromycin a metronidazol a bez rezistence na obě antibiotika, které splňují všechna zahrnutí a žádné z vylučovací kritéria.

Příznaky (bolest břicha, nadýmání, nevolnost, zvracení, špatná kovová chuť) v deníku jsou hodnoceny od 0 do 3 (0=žádné; 1=mírné, nenarušující normální aktivitu; 2=střední, narušující normální aktivitu; 3= těžká, denní aktivita není možná). Vzorek stolice je sledován z hlediska frekvence a konzistence (0 = žádná stolice, 1 = tvrdá (Bristol stolice stupnice 1-2), 2 = formovaná (BSS 3-4), 3 = měkká (BSS 5-6), 4 = vodnatá ( BSS 7). Pro každou stoličku musí být vyplněno číslo. Průjem jsme definovali jako více než dvě měkké stolice (stupnice stolice Bristol 5 nebo 6) za den a/nebo jednu nebo více stolic vodnaté konzistence (BSS 7) a zácpu jako méně než 3 stolice za týden a/nebo stolice tvrdé konzistence. Do deníku se zaznamenávají přijímaná léčiva trojkombinace, studovaný produkt a současně podávaná léčiva. Kromě toho budou zaznamenány zvláštní zajímavé události.

Randomizace bude provedena ve dvou skupinách se zatavenými obálkami: skupina se 7denní terapií plus BS a skupina pacientů se 14denní terapií bez BS. Jinak bude terapie předepsána podle testu citlivosti na antibiotika. Pacienti vnímaví na klarithromycin dostanou amoxicilin a klarithromycin, pokud jsou rezistentní na klarithromycin, dostanou amoxicilin a metronidazol. Pacienti s dvojitou rezistencí (necitliví ani na klarithromycin ani na metronidazol) jsou vyloučeni, jak je uvedeno výše.

Po přidělení budou randomizační čísla dětí použita k identifikaci účastníka během období studie. Dítě, které z jakéhokoli důvodu odstoupí nebo je ze studie vyřazeno poté, co mu bylo přiděleno randomizační číslo (R-kód), bude klasifikováno jako dítě, které předčasně ukončilo studium, a jako takové bude označeno v příslušné zprávě.

Pacient si denně zaznamená příjem studovaného produktu a trojkombinaci do deníku. Dodržování předepsané léčby bude zkontrolováno při návštěvě 2 a vyjádřeno v procentech přijatých dávek. Adherence > 80 % bude považována podle protokolu, adherence < 80 % se považuje za porušení protokolu a tito pacienti budou zvažováni pro analýzu ITT.