Terapia quadrupla con bismuto rispetto alla terapia tripla standard (BismoHelP)

Infezione da Helicobacter pylori (H. pylori) è ancora un’infezione batterica molto comune nell’uomo, nonostante la significativa diminuzione dell’incidenza e della prevalenza a livello mondiale registrata negli ultimi anni. L'infezione da H. pylori viene acquisita principalmente durante la prima infanzia e, nei paesi a bassa prevalenza come i paesi europei, i membri della famiglia infetti, in particolare le madri, rappresentano la principale fonte di infezione. L'infiammazione cronica della mucosa gastrica può causare erosioni e ulcerazioni peptiche, adenocarcinoma gastrico e linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa. Inoltre, l'infezione da H. pylori può indurre complicazioni extra gastriche, come l'anemia da carenza di ferro. I trattamenti di prima linea attualmente disponibili per i bambini infetti da H. pylori sono varie combinazioni di inibitori della pompa protonica (PPI) con antibiotici tra cui amoxicillina, claritromicina e/o imidazoli. Mentre in precedenza era stato raccomandato un trattamento di 7 giorni, il basso tasso di eradicazione richiedeva una durata del trattamento più lunga di 10-14 giorni, aumentando la possibilità di effetti avversi e una minore compliance alla terapia.

Nell’ultimo decennio, i tassi di eradicazione utilizzando questi schemi sono diminuiti e hanno portato a raccomandare dosaggi più elevati, una durata più lunga della terapia o regimi comprendenti tre invece di due diversi antibiotici, in sequenza o in concomitanza. Le basse percentuali di successo sono essenzialmente dovute alla crescente resistenza ai macrolidi e, in misura minore, all'imidazolo. Koletzko et al. hanno rilevato tassi di resistenza primaria molto elevati al metronidazolo e alla claritromicina in Europa (23% e 20%, rispettivamente), mentre la resistenza dopo il fallimento della terapia di eradicazione era ancora più elevata (35% e 42%, rispettivamente). I bambini nati da madri provenienti da paesi in via di sviluppo e dall'Asia hanno tassi di resistenza primaria estremamente elevati al metronidazolo a causa del frequente utilizzo di questo farmaco per le infezioni parassitarie in Africa e Asia. L’elevato tasso di resistenza alla claritromicina è causato dall’uso frequente di macrolidi nei bambini per le infezioni del tratto respiratorio, con conseguenti tassi di resistenza primaria alla claritromicina più elevati nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti. Le più recenti linee guida delle società europee e nordamericane di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione (ESPGHAN e NASPGHAN) raccomandano nei bambini infetti da anti-H. pylori di eseguire test colturali e di sensibilità agli antibiotici prima della prima terapia e di adattare la terapia in base ai risultati, e somministrare dosi più elevate come precedentemente suggerito con una durata del trattamento di 14 giorni.

Eventi avversi come diarrea, nausea, disturbi del gusto e dolore addominale sono frequenti durante la terapia di eradicazione e sono dovuti principalmente agli antibiotici, tra i quali la diarrea è il più comune. Dosi più elevate e una durata del trattamento più lunga raccomandate nelle linee guida più recenti possono aumentare questo problema e possono comportare l’interruzione della terapia. Poiché la mancata compliance alla terapia è la seconda causa più frequente di fallimento del trattamento, il miglioramento della compliance diminuendo gli effetti avversi può portare a migliori tassi di eliminazione con un minor rischio di sviluppo di ceppi di resistenza agli antibiotici.

Pertanto, sono necessari nuovi protocolli terapeutici per ridurre gli effetti collaterali e migliorare la compliance ai protocolli di trattamento dell’H. pylori e, si spera, per aumentare i tassi di eradicazione.

Il salicilato di bismuto è un’opzione come parte della terapia di prima linea nei bambini per l’eradicazione dell’H. pylori già nelle due ultime linee guida pediatriche NASPGHAN/ESPGHAN pubblicate nel 2011 e nel 2017. La BS non viene più utilizzata nella pratica perché non è disponibile nelle farmacie di molti paesi europei. In Slovenia è in commercio sotto forma di Bizmut oksid 120 mg prodotto dalla società farmaceutica Krka. È ufficialmente registrato per l'eradicazione dell'H. pylori. Sono disponibili molti dati sugli adulti, ma pochissimi dati prospettici sui bambini sui protocolli di trattamento con BS e sui tassi di eradicazione in un anti-H. pylori in una popolazione pediatrica. Si tratta di uno studio randomizzato, avviato da un singolo centro, per confrontare l'efficacia della tripla terapia (PPI, due antibiotici (adattati al test di sensibilità agli antibiotici)) somministrata per 2 settimane con lo stesso protocollo di eradicazione (PPI, due antibiotici (adattato alla sensibilità agli antibiotici) test)) della durata di solo una settimana con bismuto subcitrato in bambini infetti da H. pylori. Lo studio comprendeva un pre-screening, un intervento (1-2 settimane) e un periodo post-intervento (8 settimane), con un totale di 2 visite e 2 telefonate dopo l'inclusione. La durata totale dello studio sarà di 8 settimane.

Soggetti: Bambini di età compresa tra 5 (>15 kg) e 18 anni, con diagnosi di infezione da H. pylori durante l'endoscopia superiore con coltura positiva e risultati dei test di sensibilità agli antibiotici per claritromicina e metronidazolo e senza resistenza ad entrambi gli antibiotici che soddisfano tutte le inclusioni e nessuna di i criteri di esclusione.

I sintomi (dolore addominale, gonfiore, nausea, vomito, cattivo sapore metallico) sul diario vengono valutati da 0 a 3 (0=nessuno; 1=lieve, che non interferisce con la normale attività; 2=moderato, che interferisce con la normale attività; 3= attività quotidiana grave e non possibile). La tipologia delle feci viene monitorata per frequenza e consistenza (0=nessuna feci, 1=dure (scala feci Bristol 1-2), 2=formate (BSS 3-4), 3=molli (BSS 5-6), 4=acquose ( BSS7). È necessario compilare un numero per ogni sgabello. Abbiamo definito diarrea come più di due feci molli (scala delle feci di Bristol 5 o 6) al giorno e/o una o più feci di consistenza acquosa (BSS 7), e costipazione come meno di 3 movimenti intestinali a settimana e/o feci dure consistenza. Sul diario vengono registrati i farmaci assunti della tripla terapia, il prodotto in studio ed i farmaci concomitanti. Inoltre, verranno registrati eventi speciali di interesse.

La randomizzazione verrà eseguita in due gruppi con buste sigillate: gruppo con terapia di 7 giorni più BS e gruppo di pazienti con terapia di 14 giorni senza BS. La terapia verrà altrimenti prescritta in base al test di sensibilità agli antibiotici. I pazienti sensibili alla claritromicina riceveranno amoxicillina e claritromicina, se resistenti alla claritromicina riceveranno amoxicillina e metronidazolo. Come sopra menzionato, sono esclusi i pazienti doppiamente resistenti (non sensibili né alla claritromicina né al metronidazolo).

Una volta assegnati, i numeri di randomizzazione dei bambini verranno utilizzati per identificare il partecipante durante il periodo di studio. Un bambino che, per qualsiasi motivo, si ritira o viene ritirato dallo studio dopo che gli è stato assegnato un numero di randomizzazione (codice R), sarà classificato come drop out e identificato come tale nel relativo report.

Il paziente registrerà quotidianamente l'assunzione del prodotto in studio e della tripla terapia in un diario. L'aderenza al trattamento prescritto verrà verificata alla visita 2 ed espressa in percentuale delle dosi assunte. Un'aderenza >80% sarà considerata come da protocollo, un'aderenza <80% è considerata una violazione del protocollo e questi pazienti verranno presi in considerazione per l'analisi ITT.