Vismut fyrdubbel terapi kontra standard trippelterapi (BismoHelP)

Infektion med Helicobacter pylori (H. pylori) är fortfarande en mycket vanlig bakterieinfektion hos människor, trots den globala betydande minskningen av incidens och prevalens som registrerats under de senaste åren. Infektion med H. pylori förvärvas mestadels under tidig barndom, och i lågprevalensländer som europeiska länder är infekterade familjemedlemmar, särskilt mödrarna, den huvudsakliga infektionskällan. Kronisk inflammation i magslemhinnan kan orsaka peptiska erosioner och sår, gastriskt adenokarcinom och slemhinneassocierat lymfoidvävnadslymfom. Dessutom kan extra gastriska komplikationer, såsom järnbristanemi, induceras av H. pylori-infektion. De förstahandsbehandlingar som för närvarande är tillgängliga för barn infekterade med H. pylori är olika kombinationer av protonpumpshämmare (PPI) med antibiotika inklusive amoxicillin, klaritromycin och/eller imidazoler. Medan tidigare 7 dagars behandling hade rekommenderats, krävde den låga utrotningsfrekvensen längre behandlingslängd på 10-14 dagar, vilket ökade risken för biverkningar och lägre följsamhet till behandlingen.

Under det senaste decenniet har utrotningsfrekvensen med dessa scheman sjunkit och har lett till rekommendationer för högre doser, längre behandlingstid eller kurer inklusive tre istället för två olika antibiotika, antingen sekventiellt eller samtidigt. De låga framgångsfrekvenserna beror huvudsakligen på den ökande resistensgraden mot makrolider och i mindre utsträckning imidazol. Koletzko et al. upptäckte mycket hög primär resistensfrekvens mot metronidazol och klaritromycin i Europa (23 % respektive 20 %), medan resistens efter misslyckad utrotningsterapi var ännu högre (35 % respektive 42 %). Barn födda av mödrar från utvecklingsländer och Asien har extremt hög primär resistens mot metronidazol på grund av den frekventa användningen av detta läkemedel för parasitinfektion i Afrika och Asien. Den höga resistensgraden mot klaritromycin orsakas av den frekventa användningen av makrolider hos barn för luftvägsinfektioner, vilket resulterar i en högre primär klaritromycinresistens hos pediatriska patienter jämfört med vuxna. De senaste riktlinjerna från de europeiska och nordamerikanska föreningarna för gastroenterologi, hepatologi och nutrition (ESPGHAN och NASPGHAN) rekommenderar att barn som är infekterade med H. pylori ska utföra odlings- och antibiotikakänslighetstestning före den första behandlingen och att skräddarsy terapin enligt resultaten, och ge högre doser som tidigare föreslagits med en behandlingstid på 14 dagar.

Biverkningar som diarré, illamående, smakstörningar och buksmärtor är frekventa under eradikeringsterapi och främst på grund av antibiotika, där diarré är den vanligaste. Högre doser och längre behandlingslängd som rekommenderas i de senaste riktlinjerna kan förstärka detta problem och kan leda till att behandlingen avbryts. Eftersom bristande följsamhet till terapi är den näst vanligaste orsaken till behandlingsmisslyckande kan förbättrad följsamhet genom att minska biverkningarna resultera i bättre clearance-frekvenser med lägre risk för utveckling av antibiotikaresistensstammar.

Därför behövs nya terapeutiska protokoll för att minska biverkningar och förbättra följsamheten för H. pylori-behandlingsprotokoll och förhoppningsvis för att höja utrotningsfrekvensen.

Vismutsalicylatet är ett alternativ som en del av förstahandsbehandling hos barn för H. pylori-utrotning redan vid de två senaste pediatriska riktlinjerna NASPGHAN/ESPGHAN publicerade 2011 och 2017. BS används inte mer i praktiken på grund av att det inte finns tillgängligt på apotek i många europeiska länder. I Slovenien finns det på marknaden i form av Bizmut oksid 120 mg producerat av läkemedelsföretaget Krka. Det är officiellt registrerat för H. pylori-utrotning. Det finns mycket data från vuxna, men mycket lite prospektiv data från barn tillgängliga på behandlingsprotokollen med BS och utrotningsfrekvenser i en anti-H. pylori-terapi i en pediatrisk population. Det är en utredare initierad randomiserad studie för att jämföra effektiviteten av trippelterapi (PPI, två antibiotika (skräddarsydda för antibiotikakänslighetstestning)) som ges under 2 veckor med samma utrotningsprotokoll (PPI, två antibiotika (skräddarsydd för antibiotikakänslighet) testning)) som endast varar i en vecka med vismutsubcitrat hos H. pylori-infekterade barn. Studien inkluderade en förscreening, en intervention (1-2 veckor) och en post-interventionstid (8 veckor), med totalt 2 besök och 2 telefonsamtal efter inkluderingen. Studiens totala varaktighet kommer att vara 8 veckor.

Försökspersoner: Barn i åldern 5 (>15 kg) -18 år, diagnostiserade med H. pylori-infektion under övre endoskopi med positiv odling och resultat för antibiotikakänslighetstestning för klaritromycin och metronidazol och utan resistens mot båda antibiotika som uppfyller alla inkluderande och ingen av uteslutningskriterierna.

Symtom (buksmärtor, uppblåsthet, illamående, kräkningar, dålig metallsmak) på dagboken är poängsatta från 0-3 (0=ingen; 1=lindrig, stör inte normal aktivitet; 2=måttlig, stör normal aktivitet; 3= svår, daglig aktivitet inte möjlig). Avföringsmönstret övervakas för frekvens och konsistens (0=ingen avföring, 1=hård (Bristol-avföringsskala 1-2), 2=bildad (BSS 3-4), 3=mjuk (BSS 5-6), 4=vattnig ( BSS 7). Ett nummer för varje pall måste fyllas i. Vi definierade diarré som mer än två mjuka avföringar (Bristol avföring skala 5 eller 6) per dag och/eller en eller flera avföring med vattnig konsistens (BSS 7), och förstoppning som mindre än 3 tarmrörelser per vecka och/eller hård avföring konsistens. Intagsläkemedlen för trippelterapin, studieprodukten och samtidiga läkemedel registreras i dagboken. Dessutom kommer speciella händelser av intresse att spelas in.

Randomisering kommer att utföras i två grupper med förseglade kuvert: grupp med 7-dagarsbehandling plus BS och grupp patienter med 14 dagars terapi utan BS. Behandlingen kommer annars att ordineras enligt antibiotikakänslighetstestet. Patienter som är mottagliga för klaritromycin kommer att få amoxicillin och klaritromycin, om de är resistenta mot klaritromycin kommer de att få amoxicillin och metronidazol. Dubbelresistenta patienter (inte mottagliga för varken Clarithromycin eller Metronidazol) exkluderas enligt ovan.

När de har tilldelats kommer barnens randomiseringsnummer att användas för att identifiera deltagaren under studieperioden. Ett barn som av någon anledning drar sig ur eller drar sig ur studien efter att ha tilldelats ett randomiseringsnummer (R-kod), kommer att klassas som avhopp och identifieras som sådant i den aktuella rapporten.

Patienten kommer att registrera intaget av studieprodukt och trippelterapi i en dagbok dagligen. Efterlevnaden av den föreskrivna behandlingen kommer att kontrolleras vid besök 2 och uttrycks i procent av intagna doser. En adherens på >80 % kommer att betraktas enligt protokoll, en adherence <80 % anses som ett protokollbrott och dessa patienter kommer att övervägas för ITT-analys.