ARX788 for behandling av pasienter med HER2-lav lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk brystkreft

Inklusjonskriterier:

• Mannlige eller kvinnelige deltakere i alderen 18 år eller eldre med evne til å gi skriftlig informert samtykke til studien.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-2.
• Estimert forventet levetid på minst 6 måneder per etterforskervurdering.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

• Patologisk dokumentert HER2-lav lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk brystkreft. MERK: human epidermal vekstfaktor reseptor 2 (HER2) lav status bestemt av HER2 immunhistokjemi (IHC) 1+ eller 2+ og ingen bevis for HER2 genamplifisering ved in situ hybridisering (ISH)/fluorescens in situ hybridisering (FISH), som kan dokumenteres fra enhver svulstprøve under pasientens kreftbehandlingshistorie (tidlig eller metastatisk sykdom).

  • Kohort 1: Deltakere med hormonreseptorpositiv (HR+)/HER2-lav lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk brystkreft. Hormonreseptor positiv status definert som østrogenreseptor >= 10 % og/eller progesteronreseptor ≥ 10 % og HER2 lav.
  • Kohort 2: Deltakere med trippel negativ brystkreft (TNBC), HER2-lav lokalt avansert ikke-opererbar eller metastatisk brystkreft. Vurderes som TNBC hvis østrogenreseptor (ER) og progesteronreseptor (PR) < 10 % og HER2 lav.
• Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon per responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v) 1.1. MERK: Deltakere med minst én målbar lytisk beinlesjon er kvalifisert.
• Tilgjengelighet av tumorblokk eller formalinfiksert parafininnstøpt (FFPE) vev som 10 forhåndskuttet ufargede objektglass vil bli samlet inn for HER2-statusevaluering og biomarkøranalyse basert på den nyeste tumorvevsprøven. MERK: Nytt forbehandlingsbiopsivev foretrekkes da HER2-status kan endres, men en ny biopsi er ikke nødvendig. Studieteamet og etterforskeren vil gjøre alle forsøk på å få tak i arkivvev. Deltakere som ikke har arkiv eller nytt tumorvev tilgjengelig, kan være kvalifisert etter diskusjon med studiens hovedforsker (PI).

• Deltakere med stabile og behandlede hjernemetastaser er kvalifisert dersom deltakerne oppfyller følgende kriterier:

  • Må være minst én uke ute fra stereotaktisk strålekirurgi og fire uker ute fra helhjernestrålebehandling uten nye eller progressive nevrologiske symptomer.
  • Må være stabil på en tilsvarende prednisondose på 10 mg eller mindre daglig.
• Deltakerne må ha mottatt minst én tidligere linje med kjemoterapi eller ADC-behandling for lokalt avansert inoperabel eller metastatisk sykdom. MERK: Tidligere behandling med sjekkpunkthemmer er tillatt.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 x 10^9/L
• Blodplater ≥ 100 000 x 10^9/L
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense, med mindre forhøyet på grunn av Gilberts syndrom og direkte bilirubin er innenfor normale grenser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT)) < 3 x institusjonell øvre normalgrense. Hos deltakere med levermetastaser er <= 5 x institusjonell øvre normalgrense tillatt.
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT)) < 3 x institusjonell øvre normalgrense. Hos deltakere med levermetastaser er <=5 x institusjonell øvre normalgrense tillatt.
• Kreatinin ≤ 1,5 x innenfor institusjonell øvre grense for normal ELLER kreatininclearance glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m, beregnet ved å bruke Cockcroft-Gault-ligningen
• Tilstrekkelig hjertefunksjon vurdert ved venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon ≥ 50 % eller institusjonell nedre normalgrense.
• Humant immunsviktvirus (HIV)-infiserte individer på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• For deltakere med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi.
• Personer med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet uten påviselig HCV-RNA.
• Deltakerne må ha kommet seg etter all akutt toksisitet fra tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline (unntatt alopecia og nevropati) i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0.
• Mannlige eller kvinnelige deltakere i reproduksjons-/fertil alder må godta å bruke en svært effektiv form for prevensjon eller total seksuell avholdenhet under og etter fullføring av studien i minst 8 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige deltakere må ikke fryse eller donere sæd fra og med screening og gjennom hele studieperioden, og minst 8 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet. Kvinnelige deltakere må ikke donere, eller ta ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 8 måneder etter den endelige administreringen av studiemedikamentet.

Ekskluderingskriterier:

• Har tidligere behandling med ARX-788 eller auristatinanaloger.
• Har en historie med allergisk reaksjon på en hvilken som helst komponent i ARX788.
• Har eksponering for andre undersøkelses- eller kommersielle anti-kreftmidler eller terapier administrert med den hensikt å behandle malignitet innen 14 dager før den første dosen av studiebehandlingen. MERK: Antihormonbehandling kan gis opptil 7 dager før første dose av studiebehandlingen.
• Fikk lokalisert palliativ strålebehandling mindre enn 7 dager før den første dosen av ARX788 eller har nåværende stråleterapiindusert toksisitet av grad 2 eller høyere (ekskludert utslett) basert på NCI-CTCAE v 5.0.
• Tidligere eller nåværende historie med interstitiell lungesykdom (ILD), pneumonitt eller annen klinisk signifikant lungesykdom med unntak av sykdom som direkte kan tilskrives tilstedeværelsen av lungemetastaser fra deres underliggende kreft.

• Deltakere med betydelig behandlingsrelatert lungeskade, definert som ett av følgende:

  • Enhver tidligere historie med medikamentindusert immun-mediert pneumonitt.
  • Tidligere historie med strålebehandling til brystet på > 18 grå (Gy) med gjenværende følgetilstander ansett som klinisk signifikante ved vurdering av utrederen.
  • Radiografisk bevis på strålefibrose som involverer > 15 % av lungeparenkymet assosiert med kliniske symptomer.
• Har en historie med keratitt, keratopati og/eller aktiv øyesykdom (unntatt glaukom).
• Har diagnosen leptomeningeal karsinomatose. MERK: Stabile hjernemetastaser er tillatt.
• Har en aktiv systemisk eller psykiatrisk sykdom som vil påvirke pasientens evne til å motta studieterapi.
• Har en ukontrollerbar sammenfallende sykdom, infeksjon (inkludert deltakere med aktiv, symptomatisk koronavirussykdom fra 2019 (COVID-19)-infeksjoner), eller andre forhold som kan begrense studieoverholdelse eller forstyrre studievurderinger.
• Har en historie med en ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. MERK: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller carcinoma in situ, unntatt carcinoma in situ i blæren, og skjoldbruskkjertelkreft som ikke krever cellegift som har gjennomgått potensielt kurativ behandling, er ikke ekskludert.
• Deltakere som er gravide eller ammer.
• Har en aktiv, ukontrollert hepatitt B, hepatitt C og/eller humant immunsviktvirus (HIV). Deltakere med tilstrekkelig kontrollert hepatitt B, hepatitt C og/eller HIV er tillatt. MERK: HIV- og hepatitt B- og C-testing er ikke nødvendig for screening. Testing vil kun bli utført hvis det er klinisk indisert.