ARX788 alacsony HER2-szintű, lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes emlőrákos betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• 18 éves vagy annál idősebb férfi vagy női résztvevők, akik képesek írásos beleegyező nyilatkozatot adni a vizsgálathoz.
• Az East Cooperative Oncology Group (ECOG) pontszáma 0-2.
• A becsült élettartam vizsgálói értékelésenként legalább 6 hónap.
• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot.

• Kórosan dokumentált HER2 alacsony lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes emlőrák. MEGJEGYZÉS: A humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) alacsony státuszát HER2 immunhisztokémiával (IHC) 1+ vagy 2+ határozták meg, és nincs bizonyíték a HER2 gén amplifikációjára in situ hibridizációval (ISH)/fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH), ami dokumentálni kell bármely daganatmintából a páciens rákkezelési kórtörténete során (korai vagy áttétes betegség).

  • 1. kohorsz: Hormonreceptor-pozitív (HR+)/HER2-alacsony lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus emlőrákban szenvedők. Hormonreceptor-pozitív állapot: ösztrogénreceptor >= 10% és/vagy progeszteronreceptor ≥ 10% és HER2 alacsony.
  • 2. kohorsz: Háromszor negatív emlőrákban (TNBC), alacsony HER2-szintű lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy áttétes emlőrákban szenvedők. TNBC-nek tekinthető, ha az ösztrogén receptor (ER) és a progeszteron receptor (PR) < 10%, és a HER2 alacsony.
• Legalább egy mérhető lézió jelenléte a válaszértékelési kritériumonként a szilárd daganatokban (RECIST) verzióban (v) 1.1. MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akiknek legalább egy mérhető lítikus csontléziója van, jogosultak.
• A tumorblokk vagy a formalinnal fixált paraffinba ágyazott (FFPE) szövet 10 előre kivágott, festetlen tárgylemezként összegyűjtésre kerül a HER2 állapot értékeléséhez és a biomarker elemzéshez a legutóbbi tumorszövetminta alapján. MEGJEGYZÉS: Az új, kezelés előtti biopsziás szövetet részesítjük előnyben, mivel a HER2 állapot megváltozhat, de nincs szükség új biopsziára. A kutatócsoport és a vizsgáló mindent megtesz, hogy megszerezze az archív szöveteket. Azok a résztvevők, akik nem rendelkeznek archív vagy új tumorszövettel, a vizsgálat vezető kutatójával (PI) folytatott megbeszélést követően jogosultak lehetnek.

• A stabil és kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők jogosultak, ha a résztvevők megfelelnek a következő kritériumoknak:

  • Legalább egy héttel a sztereotaxiás sugársebészeten és négy héttel az egész agy sugárkezelésén túl kell lennie új vagy progresszív neurológiai tünetek nélkül.
  • Stabilnak kell lennie napi 10 mg-os vagy annál kisebb prednizon dózissal.
• A résztvevőknek legalább egy korábbi kemoterápiás vagy ADC-terápiában kell részesülniük lokálisan előrehaladott, nem reszekálható vagy metasztatikus betegség miatt. MEGJEGYZÉS: Az előzetes ellenőrzési pont inhibitor terápia megengedett.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Abszolút neutrofilszám ≥ 1,0 x 10^9/L
• Vérlemezkék ≥ 100 000 x 10^9/L
• Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határnak, kivéve, ha Gilbert-szindróma miatt emelkedett, és a direkt bilirubin a normál határokon belül van
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxaloecetsav-transzamináz (SGOT)) < 3-szorosa a normál intézményes felső határának. Májmetasztázisokkal rendelkező résztvevőknél a normál intézményi felső határ 5-szöröse megengedhető.
• Alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvics transzamináz (SGPT)) < 3x intézményi felső határérték. Májáttétekkel rendelkező résztvevőknél a normál érték felső határának legfeljebb 5-szöröse megengedett.
• Kreatinin ≤ 1,5 x a normál intézményi felső határán belül VAGY kreatinin clearance glomeruláris filtrációs ráta (GFR) ≥ 50 ml/perc/1,73 m, a Cockcroft-Gault egyenlet alapján számítva
• Megfelelő szívműködés a bal kamrai ejekciós frakció ≥ 50%-a vagy a normál érték intézményi alsó határa alapján.
• A humán immundeficiencia vírussal (HIV) fertőzött egyének jogosultak részt venni ebben a vizsgálatban, ha hatékony antiretrovirális terápiában részesülnek 6 hónapon belül nem észlelhető vírusterhelés mellett.
• Azoknál a résztvevőknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzés jele van, a HBV vírusterhelésnek nem lehet kimutatni a szuppresszív terápia során.
• Azokat a személyeket, akiknek a kórtörténetében hepatitis C vírus (HCV) fertőzés szerepel, kimutatható HCV RNS nélkül kell kezelni.
• A Nemzeti Rákkutató Intézet (NCI) – Nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (CTCAE) v 5.0 szerint a résztvevőknek fel kell gyógyulniuk a korábbi terápiákból származó összes akut toxicitásból ≤ 1-es fokozatra vagy alapvonalra (kivéve az alopecia és a neuropathia).
• A reproduktív/termékeny korú férfi vagy női résztvevőknek bele kell állapodniuk abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlási módot vagy teljes szexuális absztinenciát alkalmaznak a vizsgálat alatt és befejezése után legalább 8 hónapig a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követően. A férfi résztvevők nem fagyaszthatnak le vagy nem adományozhatnak spermát a szűréstől kezdve és a vizsgálati időszak alatt, és legalább 8 hónappal az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után. A női résztvevők nem adományozhatnak, vagy saját használatra kinyerhetnek petesejteket a szűrés időpontjától és a vizsgálati kezelés teljes időtartama alatt, valamint legalább 8 hónapig az utolsó vizsgálati gyógyszer beadása után.

Kizárási kritériumok:

• Korábban ARX-788-cal vagy aurisztatin analógokkal kezelt.
• Korábban allergiás reakciókat váltott ki az ARX788 bármely összetevőjére.
• A vizsgálati kezelés első adagja előtt 14 napon belül ki van téve bármely más vizsgált vagy kereskedelmi forgalomban lévő rákellenes szernek vagy terápiának, amelyet rosszindulatú daganatok kezelésére alkalmaznak. MEGJEGYZÉS: Az antihormonális terápia legfeljebb 7 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt adható.
• Az ARX788 első adagja előtt kevesebb mint 7 nappal kapott lokalizált palliatív sugárterápiát, vagy az NCI-CTCAE v 5.0 alapján 2-es vagy annál nagyobb fokozatú sugárterápia által kiváltott toxicitás (kivéve a bőrkiütést).
• Korábbi vagy jelenlegi intersticiális tüdőbetegség (ILD), tüdőgyulladás vagy más klinikailag jelentős tüdőbetegség, kivéve azokat a betegségeket, amelyek közvetlenül az alaprákból származó tüdőmetasztázisok jelenlétének tulajdoníthatók.

• Jelentős, kezeléssel összefüggő tüdőkárosodásban szenvedő résztvevők, amelyek meghatározása a következők bármelyike:

  • Bármely korábbi, gyógyszer által kiváltott immunmediált pneumonitis anamnézisében.
  • Korábbi sugárkezelés a 18 szürke (Gy) feletti mellkasban, maradvány következményekkel a vizsgáló értékelése szerint klinikailag jelentősnek minősül.
  • A klinikai tünetekkel járó tüdőparenchyma > 15%-át érintő sugárfibrózis radiográfiai bizonyítéka.
• Korábban keratitis, keratopathia és/vagy aktív szembetegség szerepel (kivéve a glaukómát).
• Leptomeningealis carcinomatosis diagnózisa van. MEGJEGYZÉS: A stabil agyi metasztázisok megengedettek.
• Aktív szisztémás vagy pszichiátriai betegsége van, amely befolyásolná a páciens azon képességét, hogy tanulmányi terápiában részesüljön.
• Kontrollálhatatlan egyidejű betegsége, fertőzése (beleértve az aktív, tüneti 2019-es koronavírus-betegségben (COVID-19) szenvedő résztvevőket is) vagy egyéb olyan állapota van, amely korlátozhatja a vizsgálati megfelelést vagy megzavarhatja a vizsgálat értékelését.
• A kórelőzményében további rosszindulatú daganat szerepel, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. MEGJEGYZÉS: A bőr bazálissejtes karcinómájában, a bőr laphámsejtes karcinómájában vagy in situ karcinómában szenvedő résztvevők, kivéve a húgyhólyagrák in situ, valamint a citotoxikus szereket nem igénylő, potenciálisan gyógyító terápián átesett pajzsmirigyrákban szenvedők nem zárhatók ki.
• Terhes vagy szoptató résztvevők.
• Aktív, kontrollálatlan hepatitis B, hepatitis C és/vagy humán immunhiány vírus (HIV) fertőzése van. A megfelelően kontrollált hepatitis B-vel, hepatitis C-vel és/vagy HIV-vel rendelkező résztvevők megengedettek. MEGJEGYZÉS: A szűréshez nem szükséges HIV és hepatitis B és C teszt. A vizsgálatot csak klinikailag indokolt esetben végezzük.