ARX788 para tratamento de pacientes com câncer de mama metastático ou irressecável localmente avançado com HER2-baixo

Critério de inclusão:

• Participantes do sexo masculino ou feminino com 18 anos ou mais, com capacidade de fornecer consentimento informado por escrito para o estudo.
• Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Expectativa de vida estimada de pelo menos 6 meses por avaliação do investigador.
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

• Câncer de mama irressecável ou metastático, localmente avançado, HER2-baixo, patologicamente documentado. NOTA: status baixo do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2) determinado pela imunohistoquímica HER2 (IHC) 1+ ou 2+ e nenhuma evidência de amplificação do gene HER2 por hibridização in situ (ISH)/hibridização in situ fluorescente (FISH), que pode ser documentado a partir de qualquer amostra de tumor durante o histórico de tratamento de câncer do paciente (doença precoce ou metastática).

  • Coorte 1: Participantes com receptor hormonal positivo (HR+)/HER2-baixo câncer de mama irressecável ou metastático localmente avançado. Status positivo do receptor hormonal definido como receptor de estrogênio >= 10% e/ou receptor de progesterona ≥ 10% e HER2 baixo.
  • Coorte 2: Participantes com câncer de mama triplo negativo (TNBC), câncer de mama metastático ou irressecável localmente avançado com HER2-baixo. Considerado TNBC se receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona (PR) < 10% e HER2 baixo.
• Presença de pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v) 1.1. NOTA: Os participantes com pelo menos uma lesão óssea lítica mensurável são elegíveis.
• Disponibilidade de bloco tumoral ou tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) como 10 lâminas pré-cortadas não coradas serão coletadas para avaliação do status HER2 e análise de biomarcadores com base na amostra de tecido tumoral mais recente. NOTA: É preferível um novo tecido de biópsia pré-tratamento, pois o status do HER2 pode mudar, mas uma nova biópsia não é necessária. A equipe do estudo e o investigador farão todos os esforços para obter tecido de arquivo. Os participantes que não possuem arquivo ou novo tecido tumoral disponível podem ser elegíveis após discussão com o investigador principal do estudo (PI).

• Os participantes com metástases cerebrais estáveis ​​​​e tratadas são elegíveis se atenderem aos seguintes critérios:

  • Deve estar pelo menos uma semana fora da radiocirurgia estereotáxica e quatro semanas fora da radioterapia cerebral total, sem sintomas neurológicos novos ou progressivos.
  • Deve ser estável com uma dose equivalente de prednisona de 10 mg ou menos por dia.
• Os participantes devem ter recebido pelo menos uma linha anterior de quimioterapia ou terapia ADC para doença irressecável ou metastática localmente avançada. NOTA: A terapia prévia com inibidor de checkpoint é permitida.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100.000 x 10^9/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal, a menos que esteja elevada devido à síndrome de Gilbert e a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT)) <3 x limite superior institucional do normal. Em participantes com metástases hepáticas, é permitido <= 5 x limite superior institucional do normal.
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT)) <3 x limite superior institucional do normal. Em participantes com metástases hepáticas, é permitido <=5 x limite superior institucional do normal.
• Creatinina ≤ 1,5 x dentro do limite superior institucional do normal OU taxa de filtração glomerular (TFG) de depuração de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m, calculado usando a equação de Cockcroft-Gault
• Função cardíaca adequada avaliada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo ≥ 50% ou limite inferior institucional do normal.
• Indivíduos infectados pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) em terapia antirretroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Para participantes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável na terapia supressiva.
• Indivíduos com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) devem ter sido tratados sem RNA do VHC detectável.
• Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades agudas de terapias anteriores até ≤ grau 1 ou linha de base (exceto para alopecia e neuropatia) de acordo com o National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0.
• Participantes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo/reprodutivo devem concordar em usar uma forma altamente eficaz de contracepção ou abstinência sexual total durante e após a conclusão do estudo por pelo menos 8 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os participantes do sexo masculino não devem congelar ou doar esperma a partir da triagem e durante todo o período do estudo, e pelo menos 8 meses após a administração final do medicamento do estudo. As participantes do sexo feminino não devem doar ou recuperar para uso próprio óvulos desde o momento da triagem e durante todo o período de tratamento do estudo, e por pelo menos 8 meses após a administração final do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

• Tem história prévia de tratamento com ARX-788 ou análogos da auristatina.
• Tem histórico de reação alérgica a qualquer componente do ARX788.
• Tem exposição a quaisquer outros agentes ou terapias anticâncer em investigação ou comerciais administrados com a intenção de tratar malignidades dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. NOTA: A terapia anti-hormonal pode ser administrada até 7 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Recebeu radioterapia paliativa localizada menos de 7 dias antes da primeira dose de ARX788 ou tem toxicidade atual induzida por radioterapia de grau 2 ou superior (excluindo erupção cutânea) com base no NCI-CTCAE v 5.0.
• História anterior ou atual de doença pulmonar intersticial (DPI), pneumonite ou outra doença pulmonar clinicamente significativa, com exceção da doença que é diretamente atribuível à presença de metástases pulmonares do câncer subjacente.

• Participantes com lesão pulmonar significativa relacionada ao tratamento, definida como qualquer um dos seguintes:

  • Qualquer história prévia de pneumonite imunomediada induzida por medicamentos.
  • História prévia de radioterapia no tórax > 18 Gray (Gy) com sequelas residuais consideradas clinicamente significativas pela avaliação do investigador.
  • Evidência radiográfica de fibrose por radiação envolvendo > 15% do parênquima pulmonar associada a sintomas clínicos.
• Tem histórico de ceratite, ceratopatia e/ou doença ocular ativa (excluindo glaucoma).
• Tem diagnóstico de carcinomatose leptomeníngea. NOTA: Metástases cerebrais estáveis ​​são permitidas.
• Tem uma doença sistêmica ou psiquiátrica ativa que afetaria a capacidade do paciente de receber a terapia do estudo.
• Tem uma doença intercorrente incontrolável, infecção (incluindo participantes com infecções ativas e sintomáticas da doença por Coronavírus de 2019 (COVID-19)) ou outras condições que podem limitar a adesão ao estudo ou interferir nas avaliações do estudo.
• Tem história de uma doença maligna adicional que está progredindo ou que necessitou de tratamento ativo nos últimos 3 anos. NOTA: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ, excluindo carcinoma in situ da bexiga, e câncer de tireoide que não requer agentes citotóxicos que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos.
• Participantes grávidas ou amamentando.
• Tem uma infecção ativa e não controlada por hepatite B, hepatite C e/ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Participantes com hepatite B, hepatite C e/ou HIV adequadamente controlada são permitidos. NOTA: Os testes de HIV e hepatite B e C não são necessários para a triagem. Os testes só serão feitos se houver indicação clínica.