ARX788 til behandling af patienter med HER2-lav lokalt avanceret uoperabel eller metastatisk brystkræft

Inklusionskriterier:

• Mandlige eller kvindelige deltagere på 18 år eller derover med mulighed for at give skriftligt informeret samtykke til undersøgelsen.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-2.
• Estimeret forventet levetid på mindst 6 måneder pr. investigator-vurdering.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

• Patologisk dokumenteret HER2-lav lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk brystkræft. BEMÆRK: human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2) lav status bestemt af HER2 immunhistokemi (IHC) 1+ eller 2+ og ingen tegn på HER2 genamplifikation ved in situ hybridisering (ISH)/fluorescens in situ hybridisering (FISH), som kan dokumenteres fra enhver tumorprøve under patientens kræftbehandlingshistorie (tidlig eller metastatisk sygdom).

  • Kohorte 1: Deltagere med hormonreceptor positiv (HR+)/HER2-lav lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk brystkræft. Hormonreceptor positiv status defineret som østrogenreceptor >= 10 % og/eller progesteronreceptor ≥ 10 % og HER2 lav.
  • Kohorte 2: Deltagere med tredobbelt negativ brystkræft (TNBC), HER2-lav lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk brystkræft. Betragtes som TNBC, hvis østrogenreceptor (ER) og progesteronreceptor (PR) < 10% og HER2 lav.
• Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion pr. responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) version (v) 1.1. BEMÆRK: Deltagere med mindst én målbar lytisk knoglelæsion er berettiget.
• Tilgængeligheden af ​​tumorblok eller formalinfikseret paraffin-indlejret (FFPE) væv som 10 forskårne ufarvede objektglas vil blive indsamlet til HER2-statusevaluering og biomarkøranalyse baseret på den seneste tumorvævsprøve. BEMÆRK: Nyt forbehandlingsbiopsivæv foretrækkes, da HER2-status kan ændre sig, men en ny biopsi er ikke påkrævet. Undersøgelsesteamet og efterforskeren vil gøre alt for at få arkivvæv. Deltagere, der ikke har arkivmateriale eller nyt tumorvæv tilgængeligt, kan være kvalificerede efter drøftelse med undersøgelsens hovedinvestigator (PI).

• Deltagere med stabile og behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis deltagerne opfylder følgende kriterier:

  • Skal være mindst en uge ude fra stereotaktisk strålekirurgi og fire uger ude fra helhjernestrålebehandling uden nye eller progressive neurologiske symptomer.
  • Skal være stabil på en tilsvarende prednisondosis på 10 mg eller mindre dagligt.
• Deltagerne skal have modtaget mindst én tidligere linje af kemoterapi eller ADC-behandling for lokalt fremskreden inoperabel eller metastatisk sygdom. BEMÆRK: Forudgående checkpoint-hæmmerbehandling er tilladt.
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dL
• Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 10^9/L
• Blodplader ≥ 100.000 x 10^9/L
• Total bilirubin ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse, medmindre forhøjet på grund af Gilberts syndrom og direkte bilirubin er inden for normale grænser
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT)) < 3 x institutionel øvre normalgrænse. Hos deltagere med levermetastaser tillades <= 5 x institutionel øvre normalgrænse.
• Alanin aminotransferase (ALT) (serum glutaminsyre-pyrodruesyre transaminase (SGPT)) < 3 x institutionel øvre normalgrænse. Hos deltagere med levermetastaser tillades <=5 x institutionel øvre normalgrænse.
• Kreatinin ≤ 1,5 x inden for institutionel øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen
• Tilstrækkelig hjertefunktion vurderet ved venstre ventrikulær ejektionsfraktion ≥ 50 % eller institutionel nedre normalgrænse.
• Humant immundefektvirus (HIV)-inficerede individer på effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder er kvalificerede til dette forsøg.
• For deltagere med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion skal HBV-virusmængden være upåviselig ved suppressiv terapi.
• Personer med en historie med hepatitis C-virus (HCV)-infektion skal være blevet behandlet uden påviselig HCV-RNA.
• Deltagerne skal være kommet sig over al akut toksicitet fra tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline (undtagen alopeci og neuropati) i henhold til National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0.
• Mandlige eller kvindelige deltagere med reproduktions-/fertilitetsevne skal acceptere at bruge en yderst effektiv form for prævention eller total seksuel afholdenhed under og efter afslutning af undersøgelsen i mindst 8 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige deltagere må ikke fryse eller donere sæd fra screeningen og i hele undersøgelsesperioden og mindst 8 måneder efter den endelige administration af undersøgelseslægemidlet. Kvindelige deltagere må ikke donere eller hente æg til eget brug fra screeningstidspunktet og gennem hele undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 8 måneder efter den endelige administration af forsøgslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

• Har en tidligere behandlingshistorie med ARX-788 eller auristatinanaloger.
• Har en historie med allergisk reaktion på en hvilken som helst komponent i ARX788.
• Har eksponering for andre forsøgs- eller kommercielle anti-cancermidler eller terapier, der er administreret med den hensigt at behandle malignitet inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen. BEMÆRK: Antihormonbehandling kan administreres op til 7 dage før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Modtog lokaliseret palliativ strålebehandling mindre end 7 dage før den første dosis af ARX788 eller har aktuel stråleterapi-induceret toksicitet af grad 2 eller højere (eksklusive udslæt) baseret på NCI-CTCAE v 5.0.
• Tidligere eller nuværende historie med interstitiel lungesygdom (ILD), pneumonitis eller anden klinisk signifikant lungesygdom med undtagelse af sygdom, der direkte kan tilskrives tilstedeværelsen af ​​lungemetastaser fra deres underliggende cancer.

• Deltagere med betydelig behandlingsrelateret lungeskade, defineret som en af ​​følgende:

  • Enhver tidligere historie med lægemiddelinduceret immunmedieret pneumonitis.
  • Tidligere historie med strålebehandling til brystet på > 18 grå (Gy) med resterende følgesygdomme, der anses for klinisk signifikante ved investigatorvurdering.
  • Radiografisk tegn på strålingsfibrose involverer > 15 % af lungeparenkymet forbundet med kliniske symptomer.
• Har en historie med keratitis, keratopati og/eller aktiv øjensygdom (undtagen glaukom).
• Har diagnosen leptomeningeal carcinomatose. BEMÆRK: Stabile hjernemetastaser er tilladt.
• Har en aktiv systemisk eller psykiatrisk sygdom, der vil påvirke patientens evne til at modtage studieterapi.
• Har en ukontrollerbar interkurrent sygdom, infektion (inklusive deltagere med aktive, symptomatiske infektioner med Coronavirus fra 2019 (COVID-19) eller andre tilstande, der kan begrænse undersøgelsesoverholdelse eller forstyrre undersøgelsesvurderinger.
• Har en historie med en yderligere malignitet, der er i fremgang eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. BEMÆRK: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ, undtagen carcinom in situ i blæren, og skjoldbruskkirtelkræft, der ikke kræver cytotoksiske midler, som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket.
• Deltagere, der er gravide eller ammer.
• Har en aktiv, ukontrolleret hepatitis B-, hepatitis C- og/eller human immundefektvirus (HIV) infektion. Deltagere med tilstrækkeligt kontrolleret hepatitis B, hepatitis C og/eller HIV er tilladt. BEMÆRK: HIV- og hepatitis B- og C-test er ikke påkrævet til screening. Testning vil kun blive udført, hvis det er klinisk indiceret.