ARX788 pour le traitement des patients atteints d'un cancer du sein non résécable ou métastatique localement avancé HER2-low

Critère d'intégration:

• Participants masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus et capables de fournir un consentement éclairé écrit pour l'étude.
• Score de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
• Espérance de vie estimée d'au moins 6 mois selon l'évaluation de l'investigateur.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.

• Cancer du sein non résécable ou métastatique localement avancé HER2-low documenté pathologiquement. REMARQUE : statut faible du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) déterminé par immunohistochimie HER2 (IHC) 1+ ou 2+ et aucune preuve d'amplification du gène HER2 par hybridation in situ (ISH)/hybridation in situ par fluorescence (FISH), qui peut être documenté à partir de tout échantillon de tumeur au cours des antécédents de traitement du cancer du patient (maladie précoce ou métastatique).

  • Cohorte 1 : participantes atteintes d'un cancer du sein localement avancé non résécable ou métastatique à récepteurs hormonaux positifs (HR+)/HER2-faible. Statut positif aux récepteurs hormonaux défini comme un récepteur aux œstrogènes >= 10 % et/ou un récepteur à la progestérone ≥ 10 % et un HER2 faible.
  • Cohorte 2 : participantes atteintes d'un cancer du sein triple négatif (TNBC), d'un cancer du sein localement avancé non résécable ou métastatique HER2-low. Considéré comme TNBC si le récepteur des œstrogènes (ER) et le récepteur de la progestérone (PR) < 10 % et HER2 faible.
• Présence d'au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1. REMARQUE : Les participants présentant au moins une lésion osseuse lytique mesurable sont éligibles.
• Disponibilité d'un bloc tumoral ou d'un tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) sous forme de 10 lames prédécoupées non colorées seront collectées pour l'évaluation du statut HER2 et l'analyse des biomarqueurs sur la base de l'échantillon de tissu tumoral le plus récent. REMARQUE : Un nouveau tissu de biopsie avant traitement est préférable car le statut HER2 peut changer, mais une nouvelle biopsie n’est pas nécessaire. L'équipe d'étude et l'investigateur feront tout leur possible pour obtenir des tissus d'archives. Les participants qui ne disposent pas d'archives ou de nouveaux tissus tumoraux peuvent être éligibles après discussion avec l'investigateur principal (IP) de l'étude.

• Les participants présentant des métastases cérébrales stables et traitées sont éligibles s'ils répondent aux critères suivants :

  • Doit être à au moins une semaine de la radiochirurgie stéréotaxique et à quatre semaines de la radiothérapie du cerveau entier sans symptômes neurologiques nouveaux ou progressifs.
  • Doit être stable avec une dose équivalente de prednisone de 10 mg ou moins par jour.
• Les participants doivent avoir reçu au moins une ligne antérieure de chimiothérapie ou de traitement ADC pour une maladie localement avancée non résécable ou métastatique. REMARQUE : un traitement préalable par inhibiteur de point de contrôle est autorisé.
• Hémoglobine ≥ 8 g/dL
• Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 10^9/L
• Plaquettes ≥ 100 000 x 10^9/L
• Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale, sauf si elle est élevée en raison du syndrome de Gilbert et si la bilirubine directe se situe dans les limites normales
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT)) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale. Chez les participants présentant des métastases hépatiques, <= 5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale est autorisée.
• Alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT)) < 3 x limite supérieure institutionnelle de la normale. Chez les participants présentant des métastases hépatiques, <= 5 x la limite supérieure institutionnelle de la normale est autorisée.
• Créatinine ≤ 1,5 x dans la limite supérieure institutionnelle de la normale OU clairance de la créatinine, débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m, calculé à l'aide de l'équation de Cockcroft-Gault
• Fonction cardiaque adéquate évaluée par une fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ou limite inférieure institutionnelle de la normale.
• Les personnes infectées par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Pour les participants présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif.
• Les personnes ayant des antécédents d’infection par le virus de l’hépatite C (VHC) doivent avoir été traitées sans ARN du VHC détectable.
• Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités aiguës des thérapies antérieures à un grade ≤ 1 ou à la ligne de base (sauf pour l'alopécie et la neuropathie) selon le National Cancer Institute (NCI) - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0.
• Les participants masculins ou féminins en âge de procréer/procréer doivent accepter d'utiliser une forme très efficace de contraception ou d'abstinence sexuelle totale pendant et après la fin de l'étude pendant au moins 8 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les participants masculins ne doivent pas congeler ni donner de sperme à partir du dépistage et tout au long de la période d'étude, et au moins 8 mois après l'administration finale du médicament à l'étude. Les participantes ne doivent pas donner ou récupérer pour leur propre usage d'ovules à partir du moment du dépistage et tout au long de la période de traitement à l'étude, et pendant au moins 8 mois après l'administration finale du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• A des antécédents de traitement par ARX-788 ou des analogues de l'auristatine.
• A des antécédents de réaction allergique à l’un des composants de l’ARX788.
• A été exposé à d'autres agents ou thérapies anticancéreuses expérimentales ou commerciales administrées avec l'intention de traiter une tumeur maligne dans les 14 jours précédant la première dose du traitement à l'étude. REMARQUE : Un traitement antihormonal peut être administré jusqu'à 7 jours avant la première dose du traitement à l'étude.
• A reçu une radiothérapie palliative localisée moins de 7 jours avant la première dose d'ARX788 ou présente une toxicité actuelle induite par la radiothérapie de grade 2 ou plus (à l'exclusion des éruptions cutanées) sur la base du NCI-CTCAE v 5.0.
• Antécédents antérieurs ou actuels de maladie pulmonaire interstitielle (MPI), de pneumopathie ou autre maladie pulmonaire cliniquement significative à l'exception des maladies directement attribuables à la présence de métastases pulmonaires de leur cancer sous-jacent.

• Participants présentant une lésion pulmonaire importante liée au traitement, définie comme l'un des éléments suivants :

  • Tout antécédent de pneumopathie à médiation immunitaire d'origine médicamenteuse.
  • Antécédents de radiothérapie à la poitrine > 18 gray (Gy) avec séquelles résiduelles considérées comme cliniquement significatives par l'évaluation de l'investigateur.
  • Preuve radiographique d'une fibrose radiologique impliquant > 15 % du parenchyme pulmonaire associée à des symptômes cliniques.
• A des antécédents de kératite, de kératopathie et/ou de maladie oculaire active (à l'exclusion du glaucome).
• A un diagnostic de carcinose leptoméningée. REMARQUE : Les métastases cérébrales stables sont autorisées.
• Souffre d'une maladie systémique ou psychiatrique active qui aurait un impact sur la capacité du patient à recevoir la thérapie à l'étude.
• Présente une maladie intercurrente incontrôlable, une infection (y compris les participants atteints d'infections actives et symptomatiques de la maladie à coronavirus de 2019 (COVID-19)) ou d'autres conditions qui pourraient limiter la conformité à l'étude ou interférer avec les évaluations de l'étude.
• A des antécédents d'une autre tumeur maligne qui progresse ou qui a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. REMARQUE : Participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ, à l'exclusion du carcinome in situ de la vessie et d'un cancer de la thyroïde ne nécessitant pas d'agents cytotoxiques ayant subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus.
• Les participantes enceintes ou qui allaitent.
• Présente une infection active et incontrôlée par l’hépatite B, l’hépatite C et/ou le virus de l’immunodéficience humaine (VIH). Les participants présentant une hépatite B, une hépatite C et/ou un VIH correctement contrôlées sont autorisés. REMARQUE : Les tests de dépistage du VIH et des hépatites B et C ne sont pas requis pour le dépistage. Les tests ne seront effectués que si cela est cliniquement indiqué.