ARX788 per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario non resecabile o metastatico localmente avanzato a basso contenuto di HER2

Criterio di inclusione:

• Partecipanti maschi o femmine di età pari o superiore a 18 anni con capacità di fornire il consenso informato scritto per lo studio.
• Punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-2.
• Aspettativa di vita stimata di almeno 6 mesi secondo la valutazione dello sperimentatore.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

• Carcinoma mammario non resecabile o metastatico localmente avanzato, documentato patologicamente con basso livello di HER2. NOTA: stato basso del recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) determinato mediante immunoistochimica HER2 (IHC) 1+ o 2+ e nessuna evidenza di amplificazione del gene HER2 mediante ibridazione in situ (ISH)/ibridazione in situ fluorescente (FISH), che può essere documentato da qualsiasi campione di tumore durante la storia del trattamento del cancro del paziente (malattia iniziale o metastatica).

  • Coorte 1: Partecipanti con carcinoma mammario non resecabile o metastatico localmente avanzato positivo per i recettori ormonali (HR+)/HER2-basso. Stato positivo per i recettori ormonali definito come recettore degli estrogeni >= 10% e/o recettore del progesterone ≥ 10% e HER2 basso.
  • Coorte 2: partecipanti con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), carcinoma mammario non resecabile o metastatico localmente avanzato con HER2 basso. Considerato TNBC se il recettore degli estrogeni (ER) e il recettore del progesterone (PR) < 10% e HER2 basso.
• Presenza di almeno una lesione misurabile per la versione dei criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) (v) 1.1. NOTA: sono idonei i partecipanti con almeno una lesione ossea litica misurabile.
• Disponibilità di tessuto tumorale bloccato o incluso in paraffina (FFPE) fissato in formalina come 10 vetrini pretagliati non colorati verranno raccolti per la valutazione dello stato HER2 e l'analisi dei biomarcatori basata sul campione di tessuto tumorale più recente. NOTA: è preferibile un nuovo tessuto bioptico pretrattamento poiché lo stato di HER2 può cambiare, ma non è necessaria una nuova biopsia. Il team di studio e il ricercatore faranno ogni tentativo per ottenere tessuto d'archivio. I partecipanti che non dispongono di tessuto tumorale d'archivio o nuovo possono essere idonei dopo aver discusso con il ricercatore principale dello studio (PI).

• I partecipanti con metastasi cerebrali stabili e trattate sono idonei se soddisfano i seguenti criteri:

  • Deve essere trascorso almeno una settimana dalla radiochirurgia stereotassica e quattro settimane dalla radioterapia dell'intero cervello senza sintomi neurologici nuovi o progressivi.
  • Deve essere stabile con una dose di prednisone equivalente di 10 mg o meno al giorno.
• I partecipanti devono aver ricevuto almeno una linea precedente di chemioterapia o terapia ADC per malattia non resecabile o metastatica localmente avanzata. NOTA: è consentita una terapia preventiva con inibitori del checkpoint.
• Emoglobina ≥ 8 g/dl
• Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 10^9/L
• Piastrine ≥ 100.000 x 10^9/l
• Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale, a meno che non sia elevata a causa della sindrome di Gilbert e la bilirubina diretta rientri nei limiti normali
• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT)) < 3 volte il limite superiore istituzionale della norma. Nei partecipanti con metastasi epatiche, è consentito <= 5 volte il limite superiore della norma istituzionale.
• Alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT)) < 3 volte il limite superiore istituzionale della norma. Nei partecipanti con metastasi epatiche, è consentito <= 5 volte il limite superiore della norma istituzionale.
• Creatinina ≤ 1,5 volte entro il limite superiore istituzionale del normale OPPURE clearance della creatinina, velocità di filtrazione glomerulare (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m, calcolato utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault
• Funzione cardiaca adeguata valutata dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 50% o limite inferiore normale istituzionale.
• Sono idonei per questo studio gli individui infetti dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi.
• Per i partecipanti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile con la terapia soppressiva.
• Gli individui con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati senza HCV RNA rilevabile.
• I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità acute derivanti da terapie precedenti fino a ≤ grado 1 o al basale (ad eccezione di alopecia e neuropatia) secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0 del National Cancer Institute (NCI).
• I partecipanti di sesso maschile o femminile in età riproduttiva/ fertile devono accettare di utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o l'astinenza sessuale totale durante e dopo il completamento dello studio per almeno 8 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I partecipanti di sesso maschile non devono congelare o donare lo sperma a partire dallo screening e durante tutto il periodo dello studio e almeno 8 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio. Le partecipanti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dello screening e durante tutto il periodo di trattamento dello studio e per almeno 8 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Ha una precedente storia di trattamento con ARX-788 o analoghi dell'auristatina.
• Ha una storia di reazione allergica a qualsiasi componente di ARX788.
• È stato esposto a qualsiasi altro agente antitumorale sperimentale o commerciale o a terapie somministrate con l'intenzione di trattare tumori maligni entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. NOTA: la terapia antiormonale può essere somministrata fino a 7 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.
• Ha ricevuto radioterapia palliativa localizzata meno di 7 giorni prima della prima dose di ARX788 o presenta una tossicità attuale indotta dalla radioterapia di grado 2 o superiore (escluso rash) sulla base di NCI-CTCAE v 5.0.
• Anamnesi precedente o attuale di malattia polmonare interstiziale (ILD), polmonite o altra malattia polmonare clinicamente significativa, ad eccezione della malattia direttamente attribuibile alla presenza di metastasi polmonari derivanti dal cancro sottostante.

• Partecipanti con danno polmonare significativo correlato al trattamento, definito come uno dei seguenti:

  • Qualsiasi precedente storia di polmonite immunomediata indotta da farmaci.
  • Anamnesi precedente di radioterapia al torace di > 18 grigi (Gy) con sequele residue considerate clinicamente significative dalla valutazione dello sperimentatore.
  • Evidenza radiografica di fibrosi da radiazioni che coinvolge > 15% del parenchima polmonare associata a sintomi clinici.
• Ha una storia di cheratite, cheratopatia e/o malattia oculare attiva (escluso il glaucoma).
• Ha una diagnosi di carcinomatosi leptomeningea. NOTA: sono consentite metastasi cerebrali stabili.
• Presenta una malattia sistemica o psichiatrica attiva che potrebbe avere un impatto sulla capacità del paziente di ricevere la terapia in studio.
• Presenta una malattia intercorrente incontrollabile, un'infezione (compresi i partecipanti con infezioni attive e sintomatiche della malattia da Coronavirus del 2019 (COVID-19)) o altre condizioni che potrebbero limitare la conformità allo studio o interferire con le valutazioni dello studio.
• Ha una storia di un ulteriore tumore maligno che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. NOTA: non sono esclusi i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ, escluso il carcinoma in situ della vescica, e cancro della tiroide che non richiede agenti citotossici sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
• Partecipanti in gravidanza o in allattamento.
• Ha un'infezione attiva e non controllata da epatite B, epatite C e/o virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Sono ammessi partecipanti con epatite B, epatite C e/o HIV adeguatamente controllati. NOTA: i test per l'HIV e l'epatite B e C non sono richiesti per lo screening. I test verranno eseguiti solo se clinicamente indicato.