ARX788 zur Behandlung von Patientinnen mit HER2-niedrigem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Teilnehmer ab 18 Jahren mit der Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie abzugeben.
• Ergebnis der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
• Geschätzte Lebenserwartung von mindestens 6 Monaten laut Einschätzung des Prüfarztes.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

• Pathologisch dokumentierter HER2-niedriger, lokal fortgeschrittener, inoperabler oder metastasierter Brustkrebs. HINWEIS: Niedriger Status des humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors 2 (HER2), bestimmt durch HER2-Immunhistochemie (IHC) 1+ oder 2+ und kein Hinweis auf eine HER2-Genamplifikation durch In-situ-Hybridisierung (ISH)/Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH), was möglich ist aus jeder Tumorprobe während der Krebsbehandlungsgeschichte des Patienten (frühe oder metastasierende Erkrankung) dokumentiert werden.

  • Kohorte 1: Teilnehmerinnen mit hormonrezeptorpositivem (HR+)/HER2-niedrigem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs. Hormonrezeptor-positiver Status, definiert als Östrogenrezeptor >= 10 % und/oder Progesteronrezeptor ≥ 10 % und HER2 niedrig.
  • Kohorte 2: Teilnehmerinnen mit dreifach negativem Brustkrebs (TNBC), HER2-niedrigem, lokal fortgeschrittenem, inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs. Wird als TNBC betrachtet, wenn Östrogenrezeptor (ER) und Progesteronrezeptor (PR) < 10 % und HER2 niedrig sind.
• Vorhandensein von mindestens einer messbaren Läsion gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) Version (v) 1.1. HINWEIS: Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit mindestens einer messbaren lytischen Knochenläsion.
• Verfügbarkeit von Tumorblock oder formalinfixiertem, in Paraffin eingebettetem (FFPE) Gewebe, da 10 vorgeschnittene, ungefärbte Objektträger für die HER2-Statusbewertung und Biomarkeranalyse basierend auf der neuesten Tumorgewebeprobe. HINWEIS: Neues Biopsiegewebe vor der Behandlung wird bevorzugt, da sich der HER2-Status ändern kann, eine neue Biopsie ist jedoch nicht erforderlich. Das Studienteam und der Ermittler werden jeden Versuch unternehmen, Archivgewebe zu erhalten. Teilnehmer, die nicht über archiviertes oder neues Tumorgewebe verfügen, können nach Rücksprache mit dem Studienleiter (PI) teilnahmeberechtigt sein.

• Teilnehmer mit stabilen und behandelten Hirnmetastasen sind teilnahmeberechtigt, wenn die Teilnehmer die folgenden Kriterien erfüllen:

  • Es muss mindestens eine Woche Pause von der stereotaktischen Radiochirurgie und vier Wochen Pause von der Ganzhirn-Bestrahlungstherapie ohne neue oder fortschreitende neurologische Symptome vorliegen.
  • Muss bei einer äquivalenten Prednisondosis von 10 mg oder weniger täglich stabil sein.
• Die Teilnehmer müssen zuvor mindestens eine Chemotherapie oder ADC-Therapie wegen einer lokal fortgeschrittenen inoperablen oder metastasierten Erkrankung erhalten haben. HINWEIS: Eine vorherige Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist zulässig.
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl
• Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 10^9/L
• Blutplättchen ≥ 100.000 x 10^9/L
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts, es sei denn, es ist aufgrund des Gilbert-Syndroms erhöht und das direkte Bilirubin liegt innerhalb der normalen Grenzen
• Aspartataminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT)) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts. Bei Teilnehmern mit Lebermetastasen ist <= 5 x die institutionelle Obergrenze des Normalwerts zulässig.
• Alaninaminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT)) < 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts. Bei Teilnehmern mit Lebermetastasen ist <= das 5-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts zulässig.
• Kreatinin ≤ 1,5 x innerhalb der institutionellen Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance glomeruläre Filtrationsrate (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Angemessene Herzfunktion, beurteilt anhand einer linksventrikulären Ejektionsfraktion ≥ 50 % oder einer institutionellen Untergrenze des Normalwerts.
• An dieser Studie können Personen teilnehmen, die mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) infiziert sind und innerhalb von 6 Monaten eine wirksame antiretrovirale Therapie erhalten und deren Viruslast nicht nachweisbar ist.
• Bei Teilnehmern mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter supprimierender Therapie nicht nachweisbar sein.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion müssen ohne nachweisbare HCV-RNA behandelt worden sein.
• Die Teilnehmer müssen sich gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute (NCI) von allen akuten Toxizitäten früherer Therapien auf ≤ Grad 1 oder den Ausgangswert (außer Alopezie und Neuropathie) erholt haben.
• Männliche oder weibliche Teilnehmer im gebärfähigen/gebärfähigen Alter müssen einer hochwirksamen Form der Empfängnisverhütung oder völliger sexueller Abstinenz während und nach Abschluss der Studie für mindestens 8 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zustimmen. Männliche Teilnehmer dürfen ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums und mindestens 8 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments kein Sperma einfrieren oder spenden. Weibliche Teilnehmer dürfen ab dem Zeitpunkt des Screenings und während des gesamten Studienbehandlungszeitraums sowie für mindestens 8 Monate nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments keine Eizellen spenden oder für den eigenen Gebrauch entnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Hat in der Vergangenheit eine Behandlung mit ARX-788 oder Auristatin-Analoga.
• Hat in der Vergangenheit eine allergische Reaktion auf einen Bestandteil von ARX788.
• Hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung Kontakt mit anderen in der Erprobung befindlichen oder kommerziellen Antikrebsmitteln oder Therapien, die mit der Absicht verabreicht werden, bösartige Erkrankungen zu behandeln. HINWEIS: Eine antihormonelle Therapie kann bis zu 7 Tage vor der ersten Dosis der Studienbehandlung verabreicht werden.
• Sie haben weniger als 7 Tage vor der ersten Dosis von ARX788 eine lokalisierte palliative Strahlentherapie erhalten oder weisen eine aktuelle strahlentherapieinduzierte Toxizität von Grad 2 oder höher (ausgenommen Hautausschlag) basierend auf NCI-CTCAE v 5.0 auf.
• Frühere oder aktuelle Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD), einer Pneumonitis oder einer anderen klinisch bedeutsamen Lungenerkrankung, mit Ausnahme von Erkrankungen, die direkt auf das Vorhandensein von Lungenmetastasen des zugrunde liegenden Krebses zurückzuführen sind.

• Teilnehmer mit erheblicher behandlungsbedingter Lungenschädigung, definiert als einer der folgenden Punkte:

  • Jegliche Vorgeschichte einer medikamenteninduzierten immunvermittelten Pneumonitis.
  • Vorgeschichte einer Strahlentherapie der Brust mit > 18 Gray (Gy) mit Restfolgen, die nach Einschätzung des Prüfarztes als klinisch bedeutsam angesehen wurden.
  • Röntgenologischer Nachweis einer Strahlenfibrose, die > 15 % des Lungenparenchyms betrifft, verbunden mit klinischen Symptomen.
• Hat eine Vorgeschichte von Keratitis, Keratopathie und/oder aktiver Augenerkrankung (außer Glaukom).
• Hat eine Diagnose einer leptomeningealen Karzinomatose. HINWEIS: Stabile Hirnmetastasen sind zulässig.
• Hat eine aktive systemische oder psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Studientherapie zu erhalten.
• Hat eine unkontrollierbare interkurrente Krankheit, Infektion (einschließlich Teilnehmer mit aktiven, symptomatischen Infektionen mit der Coronavirus-Krankheit von 2019 (COVID-19)) oder andere Zustände, die die Studieneinhaltung einschränken oder die Studienbewertungen beeinträchtigen könnten.
• Hat in der Vorgeschichte eine weitere bösartige Erkrankung, die innerhalb der letzten 3 Jahre fortschreitet oder eine aktive Behandlung erforderte. HINWEIS: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ, ausgenommen Carcinoma in situ der Blase, und Schilddrüsenkrebs, der keine zytotoxischen Mittel erfordert und sich einer potenziell kurativen Therapie unterzogen hat, sind nicht ausgeschlossen.
• Teilnehmer, die schwanger sind oder stillen.
• Hat eine aktive, unkontrollierte Infektion mit Hepatitis B, Hepatitis C und/oder dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Teilnehmer mit ausreichend kontrollierter Hepatitis B, Hepatitis C und/oder HIV sind zugelassen. HINWEIS: Für das Screening sind keine Tests auf HIV und Hepatitis B und C erforderlich. Tests werden nur durchgeführt, wenn dies klinisch angezeigt ist.