ARX788 para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico o irresecable localmente avanzado con HER2 bajo

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos o femeninos de 18 años o más con capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito para el estudio.
• Puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2.
• Esperanza de vida estimada de al menos 6 meses según la evaluación del investigador.
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

• Cáncer de mama metastásico o irresecable localmente avanzado con HER2 bajo patológicamente documentado. NOTA: el estado bajo del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) se determina mediante inmunohistoquímica (IHC) 1+ o 2+ de HER2 y no hay evidencia de amplificación del gen HER2 mediante hibridación in situ (ISH)/hibridación in situ fluorescente (FISH), que puede documentarse a partir de cualquier muestra de tumor durante el historial de tratamiento del cáncer del paciente (enfermedad temprana o metastásica).

  • Cohorte 1: participantes con cáncer de mama metastásico o irresecable localmente avanzado con receptor hormonal positivo (HR+)/HER2 bajo. Estado positivo del receptor hormonal definido como receptor de estrógeno >= 10 % y/o receptor de progesterona ≥ 10 % y HER2 bajo.
  • Cohorte 2: Participantes con cáncer de mama triple negativo (TNBC), cáncer de mama metastásico o irresecable localmente avanzado con HER2 bajo. Se considera TNBC si el receptor de estrógeno (RE) y el receptor de progesterona (PR) <10% y HER2 bajo.
• Presencia de al menos una lesión medible según los Criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión (v) 1.1. NOTA: Los participantes con al menos una lesión ósea lítica mensurable son elegibles.
• Disponibilidad de bloque tumoral o tejido incluido en parafina fijado con formalina (FFPE) en forma de 10 portaobjetos precortados sin teñir. se recolectarán para la evaluación del estado de HER2 y el análisis de biomarcadores según la muestra de tejido tumoral más reciente. NOTA: Se prefiere un nuevo tejido de biopsia previo al tratamiento ya que el estado de HER2 puede cambiar, pero no se requiere una biopsia nueva. El equipo de estudio y el investigador harán todo lo posible para obtener tejido de archivo. Los participantes que no tengan tejido tumoral nuevo o de archivo disponible pueden ser elegibles después de discutirlo con el investigador principal (PI) del estudio.

• Los participantes con metástasis cerebrales estables y tratadas son elegibles si cumplen con los siguientes criterios:

  • Debe estar al menos una semana sin radiocirugía estereotáxica y cuatro semanas sin radioterapia de todo el cerebro sin síntomas neurológicos nuevos o progresivos.
  • Debe permanecer estable con una dosis equivalente de prednisona de 10 mg o menos al día.
• Los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia o terapia con ADC para la enfermedad metastásica o irresecable localmente avanzada. NOTA: Se permite la terapia previa con inhibidores de puntos de control.
• Hemoglobina ≥ 8 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0 x 10^9/L
• Plaquetas ≥ 100.000 x 10^9/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x el límite superior normal institucional, a menos que esté elevada debido al síndrome de Gilbert y la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT)) <3 x límite superior normal institucional. En participantes con metástasis hepáticas, se permite <= 5 x el límite superior normal institucional.
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT)) <3 x límite superior normal institucional. En participantes con metástasis hepáticas, se permite <= 5 x el límite superior normal institucional.
• Creatinina ≤ 1,5 x dentro del límite superior normal institucional O tasa de filtración glomerular (TFG) de aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min/1,73 m, calculado utilizando la ecuación de Cockcroft-Gault
• Función cardíaca adecuada según la evaluación de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥ 50% o el límite inferior normal institucional.
• Las personas infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben una terapia antirretroviral eficaz con una carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Para los participantes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora.
• Las personas con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratadas sin ARN del VHC detectable.
• Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades agudas de terapias anteriores hasta ≤ grado 1 o valor inicial (excepto alopecia y neuropatía) según los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v 5.0 del Instituto Nacional del Cáncer (NCI).
• Los participantes masculinos o femeninos en edad fértil o reproductiva deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o abstinencia sexual total durante y después de la finalización del estudio durante al menos 8 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los participantes masculinos no deben congelar ni donar esperma desde el momento de la selección y durante todo el período del estudio, y al menos 8 meses después de la administración final del fármaco del estudio. Las participantes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 8 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tiene antecedentes de tratamiento con ARX-788 o análogos de auristatina.
• Tiene antecedentes de reacción alérgica a cualquier componente de ARX788.
• Tiene exposición a cualquier otro agente o terapia anticancerígena comercial o en investigación administrada con la intención de tratar una enfermedad maligna dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. NOTA: La terapia antihormonal se puede administrar hasta 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Recibió radioterapia paliativa localizada menos de 7 días antes de la primera dosis de ARX788 o tiene toxicidad inducida por radioterapia actual de grado 2 o mayor (excluyendo erupción) según NCI-CTCAE v 5.0.
• Historia previa o actual de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), neumonitis u otra enfermedad pulmonar clínicamente significativa, con excepción de la enfermedad que sea directamente atribuible a la presencia de metástasis pulmonares de su cáncer subyacente.

• Participantes con lesión pulmonar significativa relacionada con el tratamiento, definida como cualquiera de los siguientes:

  • Cualquier antecedente de neumonitis inmunomediada inducida por fármacos.
  • Historia previa de radioterapia en el tórax de > 18 grises (Gy) con secuelas residuales consideradas clínicamente significativas según la evaluación del investigador.
  • Evidencia radiográfica de fibrosis por radiación que afecta > 15% del parénquima pulmonar asociada con síntomas clínicos.
• Tiene antecedentes de queratitis, queratopatía y/o enfermedad ocular activa (excluido glaucoma).
• Tiene diagnóstico de carcinomatosis leptomeníngea. NOTA: Se permiten metástasis cerebrales estables.
• Tiene una enfermedad sistémica o psiquiátrica activa que afectaría la capacidad del paciente para recibir la terapia del estudio.
• Tiene una enfermedad intercurrente incontrolable, infección (incluidos participantes con infecciones activas y sintomáticas de la enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19)) u otras afecciones que podrían limitar el cumplimiento del estudio o interferir con las evaluaciones del estudio.
• Tiene antecedentes de una neoplasia maligna adicional que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. NOTA: No se excluyen los participantes con carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas de piel o carcinoma in situ, excluido el carcinoma in situ de vejiga, y cáncer de tiroides que no requiera agentes citotóxicos y que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Participantes que estén embarazadas o amamantando.
• Tiene una infección activa y no controlada por hepatitis B, hepatitis C y/o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Se permiten participantes con hepatitis B, hepatitis C y/o VIH adecuadamente controlada. NOTA: No se requieren pruebas de VIH y hepatitis B y C para la detección. Las pruebas sólo se realizarán si están clínicamente indicadas.