ARX788 för behandling av patienter med HER2-låg lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Manliga eller kvinnliga deltagare i åldern 18 år eller äldre med förmåga att ge skriftligt informerat samtycke till studien.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0-2.
• Beräknad förväntad livslängd på minst 6 månader per utredares bedömning.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

• Patologiskt dokumenterad HER2-låg lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad bröstcancer. OBS: human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2) låg status bestämd av HER2 immunhistokemi (IHC) 1+ eller 2+ och inga bevis för HER2-genamplifiering genom in situ hybridisering (ISH)/fluorescens in situ hybridisering (FISH), som kan dokumenteras från något tumörprov under patientens cancerbehandlingshistoria (tidig eller metastaserande sjukdom).

  • Kohort 1: Deltagare med hormonreceptorpositiv (HR+)/HER2-låg lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad bröstcancer. Hormonreceptor positiv status definierad som östrogenreceptor >= 10 % och/eller progesteronreceptor ≥ 10 % och HER2 låg.
  • Kohort 2: Deltagare med trippelnegativ bröstcancer (TNBC), HER2-låg lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad bröstcancer. Anses TNBC om östrogenreceptor (ER) och progesteronreceptor (PR) < 10% och HER2 låg.
• Förekomst av minst en mätbar lesion per svarsutvärderingskriterier i solida tumörer (RECIST) version (v) 1.1. OBS: Deltagare med minst en mätbar lytisk benskada är berättigade.
• Tillgänglighet av tumörblock eller formalinfixerad paraffininbäddad (FFPE) vävnad som 10 förskurna ofärgade objektglas kommer att samlas in för HER2-statusutvärdering och biomarköranalys baserat på det senaste tumörvävnadsprovet. OBS: Ny förbehandlingsbiopsivävnad är att föredra eftersom HER2-status kan ändras, men en ny biopsi krävs inte. Studieteamet och utredaren kommer att göra allt för att få fram arkivvävnad. Deltagare som inte har tillgänglig arkiv eller ny tumörvävnad kan vara berättigade efter diskussion med studiens huvudutredare (PI).

• Deltagare med stabila och behandlade hjärnmetastaser är berättigade om deltagarna uppfyller följande kriterier:

  • Måste vara minst en vecka borta från stereotaktisk strålkirurgi och fyra veckor bort från strålbehandling av hela hjärnan utan nya eller progressiva neurologiska symtom.
  • Måste vara stabil på en ekvivalent prednisondos på 10 mg eller mindre dagligen.
• Deltagarna måste ha fått minst en tidigare linje av kemoterapi eller ADC-terapi för lokalt avancerad inoperabel eller metastaserad sjukdom. OBS: Tidigare behandling med checkpoint-hämmare är tillåten.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dL
• Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 x 10^9/L
• Blodplättar ≥ 100 000 x 10^9/L
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns, såvida den inte är förhöjd på grund av Gilberts syndrom och direkt bilirubin ligger inom normala gränser
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT)) < 3 x institutionell övre normalgräns. Hos deltagare med levermetastaser tillåts <= 5 x institutionell övre normalgräns.
• Alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT)) < 3 x institutionell övre normalgräns. Hos deltagare med levermetastaser tillåts <=5 x institutionell övre normalgräns.
• Kreatinin ≤ 1,5 x inom institutionell övre gräns för normal ELLER kreatininclearance glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m, beräknat med Cockcroft-Gault-ekvationen
• Adekvat hjärtfunktion bedömd med vänsterkammars ejektionsfraktion ≥ 50 % eller institutionell nedre normalgräns.
• Humant immunbristvirus (HIV)-infekterade individer på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• För deltagare med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusbelastningen vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi.
• Individer med en historia av infektion med hepatit C-virus (HCV) måste ha behandlats utan detekterbart HCV-RNA.
• Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla akuta toxiciteter från tidigare terapier till ≤ grad 1 eller baseline (förutom alopeci och neuropati) enligt National Cancer Institute (NCI)-Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 5.0.
• Manliga eller kvinnliga deltagare i reproduktion/fertil ålder måste gå med på att använda en mycket effektiv form av preventivmedel eller total sexuell avhållsamhet under och efter avslutad studie i minst 8 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga deltagare får inte frysa eller donera spermier från och med screeningen och under hela studieperioden och minst 8 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet. Kvinnliga deltagare får inte donera, eller hämta för eget bruk, ägg från tidpunkten för screening och under hela studiens behandlingsperiod och under minst 8 månader efter den slutliga administreringen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

• Har tidigare behandlats med ARX-788 eller auristatinanaloger.
• Har en historia av allergisk reaktion mot någon komponent i ARX788.
• Har exponering för andra undersöknings- eller kommersiella anticancermedel eller terapier som administreras med avsikt att behandla malignitet inom 14 dagar före den första dosen av studiebehandlingen. OBS: Antihormonbehandling kan administreras upp till 7 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.
• Fick lokaliserad palliativ strålbehandling mindre än 7 dagar före den första dosen av ARX788 eller har aktuell strålbehandlingsinducerad toxicitet av grad 2 eller högre (exklusive utslag) baserat på NCI-CTCAE v 5.0.
• Tidigare eller aktuell historia av interstitiell lungsjukdom (ILD), pneumonit eller annan kliniskt signifikant lungsjukdom med undantag för sjukdom som är direkt hänförlig till närvaron av lungmetastaser från deras underliggande cancer.

• Deltagare med betydande behandlingsrelaterad lungskada, definierad som något av följande:

  • Någon tidigare historia av läkemedelsinducerad immunmedierad pneumonit.
  • Tidigare strålbehandling mot bröstkorg > 18 grå (Gy) med kvarvarande följdsjukdomar som anses vara kliniskt signifikanta enligt utredarens bedömning.
  • Röntgenbevis på strålningsfibros som involverar > 15 % av lungparenkymet i samband med kliniska symtom.
• Har en historia av keratit, keratopati och/eller aktiv ögonsjukdom (exklusive glaukom).
• Har diagnosen leptomeningeal carcinomatosis. OBS: Stabila hjärnmetastaser är tillåtna.
• Har en aktiv systemisk eller psykiatrisk sjukdom som skulle påverka patientens förmåga att få studieterapi.
• Har en okontrollerbar interkurrent sjukdom, infektion (inklusive deltagare med aktiva, symtomatiska infektioner med Coronavirus 2019 (COVID-19)) eller andra tillstånd som kan begränsa studieefterlevnad eller störa studiebedömningar.
• Har en historia av ytterligare en malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. OBS: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller carcinom in situ, exklusive cancer in situ i urinblåsan, och sköldkörtelcancer som inte kräver cellgifter som har genomgått potentiellt botande terapi är inte uteslutna.
• Deltagare som är gravida eller ammar.
• Har en aktiv, okontrollerad infektion med hepatit B, hepatit C och/eller humant immunbristvirus (HIV). Deltagare med adekvat kontrollerad hepatit B, hepatit C och/eller HIV är tillåtna. OBS: HIV- och hepatit B- och C-test krävs inte för screening. Testning kommer endast att göras om det är kliniskt indicerat.