ARX788 pro léčbu pacientek s lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem prsu s nízkým HER2

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 let nebo více se schopností poskytnout písemný informovaný souhlas se studií.
• skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-2.
• Odhadovaná délka života alespoň 6 měsíců podle hodnocení zkoušejícího.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

• Patologicky dokumentovaný lokálně pokročilý neresekovatelný nebo metastatický karcinom prsu s nízkou HER2. POZNÁMKA: Nízký stav receptoru lidského epidermálního růstového faktoru 2 (HER2) určený imunohistochemií HER2 (IHC) 1+ nebo 2+ a žádný důkaz amplifikace genu HER2 in situ hybridizací (ISH)/fluorescenční in situ hybridizací (FISH), která může být dokumentováno z jakéhokoli vzorku nádoru během pacientovy historie léčby rakoviny (časné nebo metastatické onemocnění).

  • Kohorta 1: Účastníci s pozitivitou hormonálních receptorů (HR+)/HER2-low lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem prsu. Pozitivní stav hormonálního receptoru definovaný jako estrogenový receptor >= 10 % a/nebo progesteronový receptor ≥ 10 % a HER2 nízký.
  • Kohorta 2: Účastníci s trojnásobně negativním karcinomem prsu (TNBC), lokálně pokročilým neresekovatelným nebo metastatickým karcinomem prsu s nízkou HER2. Považováno za TNBC, pokud estrogenový receptor (ER) a progesteronový receptor (PR) < 10 % a HER2 nízký.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze na kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v) 1.1. POZNÁMKA: Způsobilí jsou účastníci s alespoň jednou měřitelnou lytickou kostní lézí.
• Dostupnost nádorového bloku nebo tkáně zalité v parafínu (FFPE) fixované ve formalínu jako 10 předem nařezaných nebarvených sklíček bude odebráno pro vyhodnocení stavu HER2 a analýzu biomarkerů na základě nejnovějšího vzorku nádorové tkáně. POZNÁMKA: Upřednostňuje se nová tkáň biopsie před léčbou, protože stav HER2 se může změnit, ale není nutná čerstvá biopsie. Studijní tým a vyšetřovatel se pokusí získat archivní tkáň. Účastníci, kteří nemají k dispozici archivní nebo novou nádorovou tkáň, mohou být způsobilí po diskusi s hlavním řešitelem studie (PI).

• Účastníci se stabilními a léčenými metastázami v mozku jsou způsobilí, pokud účastníci splňují následující kritéria:

  • Musí být alespoň jeden týden mimo stereotaktické radiochirurgie a čtyři týdny od radiační terapie celého mozku bez nových nebo progresivních neurologických příznaků.
  • Musí být stabilní na ekvivalentní dávce prednisonu 10 mg nebo méně denně.
• Účastníci musí podstoupit alespoň jednu předchozí linii chemoterapie nebo terapie ADC pro lokálně pokročilé neresekovatelné nebo metastatické onemocnění. POZNÁMKA: Předchozí léčba inhibitorem kontrolního bodu je povolena.
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,0 x 10^9/l
• Krevní destičky ≥ 100 000 x 10^9/l
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu, pokud není zvýšen v důsledku Gilbertova syndromu a přímý bilirubin je v normálních mezích
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT)) < 3 x ústavní horní hranice normálu. U účastníků s metastázami v játrech je povolen <= 5násobek ústavní horní hranice normálu.
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza (SGPT)) < 3 x ústavní horní hranice normálu. U účastníků s metastázami v játrech je povolena <=5 x ústavní horní hranice normálu.
• Kreatinin ≤ 1,5 x v rámci ústavní horní hranice normálu NEBO clearance kreatininu glomerulární filtrace (GFR) ≥ 50 ml/min/1,73 m, vypočítané pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice
• Adekvátní srdeční funkce hodnocená ejekční frakcí levé komory ≥ 50 % nebo ústavní dolní hranicí normálu.
• Pro tuto studii jsou způsobilí jedinci infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV) na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• U účastníků s průkazem chronické infekce virem hepatitidy B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní terapii nezjistitelná.
• Jedinci s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze museli být léčeni bez detekovatelné HCV RNA.
• Účastníci se musí zotavit ze všech akutních toxicit z předchozích terapií na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu (kromě alopecie a neuropatie) podle Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v National Cancer Institute (NCI) v 5.0.
• Muži nebo ženy s reprodukčním/plodným potenciálem musí souhlasit s používáním vysoce účinné formy antikoncepce nebo s úplnou sexuální abstinencí během a po dokončení studie po dobu nejméně 8 měsíců po poslední dávce studovaného léku. Mužští účastníci nesmějí zmrazit ani darovat sperma počínaje screeningem a po celou dobu studie a alespoň 8 měsíců po posledním podání studovaného léku. Účastnice nesmí darovat vajíčka ani si je odebírat pro vlastní potřebu od doby skríningu a během období studijní léčby a po dobu alespoň 8 měsíců po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Má předchozí léčbu ARX-788 nebo analogy auristatinu.
• Má v anamnéze alergickou reakci na jakoukoli složku ARX788.
• Má vystavení jakýmkoliv jiným zkoumaným nebo komerčním protirakovinným činidlům nebo terapiím podávaným se záměrem léčit malignitu během 14 dnů před první dávkou studijní léčby. POZNÁMKA: Antihormonální terapie může být podávána až 7 dní před první dávkou studijní léčby.
• Podstoupil lokalizovanou paliativní radioterapii méně než 7 dní před první dávkou ARX788 nebo má současnou radioterapií indukovanou toxicitu stupně 2 nebo vyšší (kromě vyrážky) na základě NCI-CTCAE v 5.0.
• Předchozí nebo současná anamnéza intersticiálního plicního onemocnění (ILD), pneumonitidy nebo jiného klinicky významného plicního onemocnění s výjimkou onemocnění, které lze přímo připsat přítomnosti plicních metastáz z jejich základního karcinomu.

• Účastníci s významným poraněním plic souvisejícím s léčbou, definovaným jako kterékoli z následujících:

  • Jakákoli předchozí anamnéza imunitně zprostředkované pneumonitidy vyvolané léky.
  • Předchozí anamnéza radiační terapie na hrudník > 18 šedý (Gy) se zbytkovými následky považovanými zkoušejícím za klinicky významné.
  • Radiografický důkaz radiační fibrózy zahrnující > 15 % plicního parenchymu spojený s klinickými příznaky.
• Má v anamnéze keratitidu, keratopatii a/nebo aktivní oční onemocnění (kromě glaukomu).
• Má diagnózu leptomeningeální karcinomatóza. POZNÁMKA: Stabilní mozkové metastázy jsou povoleny.
• Má aktivní systémové nebo psychiatrické onemocnění, které by ovlivnilo pacientovu schopnost přijímat studijní terapii.
• Má nekontrolovatelné interkurentní onemocnění, infekci (včetně účastníků s aktivními symptomatickými infekcemi koronavirového onemocnění z roku 2019 (COVID-19)) nebo jiné stavy, které by mohly omezit dodržování studie nebo narušit hodnocení studie.
• Má v anamnéze další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. POZNÁMKA: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ, s výjimkou karcinomu in situ močového měchýře a karcinomem štítné žlázy nevyžadujícím cytotoxické látky, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii, nejsou vyloučeni.
• Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící.
• Má aktivní, nekontrolovanou hepatitidu B, hepatitidu C a/nebo infekci virem lidské imunodeficience (HIV). Účastníci s adekvátně kontrolovanou hepatitidou B, hepatitidou C a/nebo HIV jsou povoleni. POZNÁMKA: Testování na HIV a hepatitidu B a C není pro screening vyžadováno. Testování bude provedeno pouze v případě, že je to klinicky indikováno.