ARX788 для лечения пациентов с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем HER2

Критерии включения:

• Участники мужского или женского пола в возрасте 18 лет и старше, имеющие возможность предоставить письменное информированное согласие на участие в исследовании.
• Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–2.
• Предполагаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев по оценке исследователя.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.

• Патологически подтвержденный местно-распространенный неоперабельный или метастатический рак молочной железы с низким уровнем HER2. ПРИМЕЧАНИЕ. Низкий статус рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2), определенный с помощью иммуногистохимии HER2 (IHC) 1+ или 2+, и нет доказательств амплификации гена HER2 путем гибридизации in situ (ISH)/флуоресцентной гибридизации in situ (FISH), что может быть документально подтверждено в любом образце опухоли в течение истории лечения рака у пациента (раннее или метастатическое заболевание).

  • Когорта 1: Участники с местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с положительным гормональным рецептором (HR+)/HER2-низким. Положительный статус рецептора гормона определяется как уровень рецептора эстрогена >= 10% и/или рецептора прогестерона ≥ 10% и низкий уровень HER2.
  • Когорта 2: участники с тройным негативным раком молочной железы (TNBC), местно-распространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с низким уровнем HER2. Предполагается TNBC, если рецепторы эстрогена (ER) и рецепторы прогестерона (PR) < 10% и низкий уровень HER2.
• Наличие хотя бы одного измеримого поражения по критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия (v) 1.1. ПРИМЕЧАНИЕ. К участию допускаются участники с хотя бы одним измеримым литическим поражением кости.
• Наличие опухолевого блока или ткани, фиксированной формалином и залитой в парафин (FFPE) в виде 10 предварительно вырезанных неокрашенных слайдов, которые будут собраны для оценки статуса HER2 и анализа биомаркеров на основе самого последнего образца опухолевой ткани. ПРИМЕЧАНИЕ. Предпочтительна новая ткань биопсии перед лечением, поскольку статус HER2 может измениться, но свежая биопсия не требуется. Исследовательская группа и исследователь приложат все усилия, чтобы получить архивные ткани. Участники, у которых нет доступной архивной или новой опухолевой ткани, могут иметь право на участие после обсуждения с главным исследователем исследования (ИП).

• Участники со стабильными и пролеченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если участники соответствуют следующим критериям:

  • Должен пройти как минимум одну неделю после стереотаксической радиохирургии и четыре недели после лучевой терапии всего мозга без новых или прогрессирующих неврологических симптомов.
  • Должен быть стабильным при приеме эквивалентной дозы преднизолона 10 мг или менее в день.
• Участники должны были ранее пройти хотя бы одну линию химиотерапии или терапии ADC для лечения местно-распространенного неоперабельного или метастатического заболевания. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускается предварительная терапия ингибиторами контрольных точек.
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл
• Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0 x 10^9/л
• Тромбоциты ≥ 100 000 x 10^9/л
• Общий билирубин ≤ 1,5 x институциональная верхняя граница нормы, за исключением случаев, когда повышенный из-за синдрома Жильбера и прямой билирубин находится в пределах нормы.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамин-щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) <3 x институциональный верхний предел нормы. У участников с метастазами в печени допускается значение <= 5-кратного институционального верхнего предела нормы.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT)) <3 x институциональная верхняя граница нормы. У участников с метастазами в печени допускается <= 5 x институциональная верхняя граница нормы.
• Креатинин ≤ 1,5 x в пределах институциональной верхней границы нормы ИЛИ клиренс креатинина, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥ 50 мл/мин/1,73 м, рассчитанное по уравнению Кокрофта-Голта
• Адекватная сердечная функция, оцениваемая по фракции выброса левого желудочка ≥ 50% или институциональной нижней границе нормы.
• В этом исследовании могут участвовать лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев.
• Для участников с признаками хронического заражения вирусом гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии.
• Лица, перенесшие в анамнезе вирус гепатита С (ВГС), должны были проходить лечение без обнаруживаемой РНК ВГС.
• Участники должны были вылечиться от всех острых токсических эффектов предшествующего лечения до степени ≤ 1 или исходного уровня (за исключением алопеции и невропатии) в соответствии с Общими терминологическими критериями для нежелательных явлений (CTCAE) v 5.0 Национального института рака (NCI).
• Участники мужского или женского пола репродуктивного/детородного потенциала должны согласиться использовать высокоэффективную форму контрацепции или полное сексуальное воздержание во время и после завершения исследования в течение как минимум 8 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Участники мужского пола не должны замораживать или сдавать сперму, начиная с скрининга и на протяжении всего периода исследования, а также по крайней мере через 8 месяцев после последнего приема исследуемого препарата. Участницы-женщины не должны быть донорами или извлекать для собственного использования яйцеклетки с момента скрининга и на протяжении всего периода исследуемого лечения, а также в течение как минимум 8 месяцев после последнего введения исследуемого препарата.

Критерий исключения:

• Имеет предшествующую историю лечения ARX-788 или аналогами ауристатина.
• Имеет в анамнезе аллергическую реакцию на любой компонент ARX788.
• Имеет контакт с любыми другими исследуемыми или коммерческими противораковыми агентами или методами лечения, назначаемыми с целью лечения злокачественных новообразований, в течение 14 дней до приема первой дозы исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Антигормональную терапию можно назначать за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Получали локализованную паллиативную лучевую терапию менее чем за 7 дней до первой дозы ARX788 или имели текущую токсичность, вызванную лучевой терапией, 2 степени или выше (исключая сыпь) на основании NCI-CTCAE v 5.0.
• Интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) в анамнезе или в настоящее время, пневмонит или другое клинически значимое заболевание легких, за исключением заболеваний, которые напрямую связаны с наличием метастазов в легких от основного рака.

• Участники со значительным повреждением легких, связанным с лечением, определяемым как любое из следующего:

  • Любая предыдущая история лекарственно-индуцированного иммуноопосредованного пневмонита.
  • Предшествующая лучевая терапия грудной клетки с дозой > 18 грей (Гр) с остаточными последствиями, которые по оценке исследователя считаются клинически значимыми.
  • Рентгенологические признаки радиационного фиброза, охватывающего > 15% легочной паренхимы, сопровождающиеся клиническими симптомами.
• В анамнезе имеется кератит, кератопатия и/или активное заболевание глаз (за исключением глаукомы).
• Имеет диагноз лептоменингеальный рак. ПРИМЕЧАНИЕ. Допускаются стабильные метастазы в головной мозг.
• Имеет активное системное или психиатрическое заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать исследуемую терапию.
• Имеет неконтролируемое интеркуррентное заболевание, инфекцию (включая участников с активной симптоматической инфекцией, вызванной коронавирусом 2019 года (COVID-19)) или другие состояния, которые могут ограничить соблюдение требований исследования или помешать результатам исследования.
• В анамнезе имеется дополнительная злокачественная опухоль, которая прогрессирует или требует активного лечения в течение последних 3 лет. ПРИМЕЧАНИЕ. Не исключаются участники с базальноклеточной карциномой кожи, плоскоклеточной карциномой кожи или карциномой in situ, за исключением карциномы мочевого пузыря in situ, и раком щитовидной железы, не требующими цитотоксических агентов, которые прошли потенциально излечивающую терапию.
• Беременные или кормящие грудью участники.
• Имеет активную, неконтролируемую инфекцию гепатита В, гепатита С и/или вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). Допускаются участники с адекватно контролируемым гепатитом B, гепатитом C и/или ВИЧ. ПРИМЕЧАНИЕ. Для скрининга тестирование на ВИЧ и гепатиты B и C не требуется. Тестирование будет проводиться только при наличии клинических показаний.