Effekt og sikkerhet av TMZ Plus 6-MP hos pasienter med tilbakevendende glioblastom

Glioblastom, den mest utbredte ondartede svulsten i sentralnervesystemet, er preget av høy invasivitet og en tilbøyelighet til å gjenta seg, noe som bidrar til en relativt høy dødelighet. Pasienter diagnostisert med høygradige glioblastomer opplever vanligvis en median overlevelsesperiode på mindre enn 14 måneder. For tiden involverer standardbehandlingen for glioblastom kirurgisk reseksjon kombinert med postoperativ strålebehandling og kjemoterapi, med postoperativ kjemoterapi som spiller en sentral rolle i å forbedre pasientprognosen. Temozolomide (TMZ), et banebrytende oralt alkyleringsmiddel kjent for sine fordelaktige egenskaper, inkludert enkel gjennomkjøring av blod-hjerne-barrieren, induserer DNA-alkylering i tumorceller, og fremmer apoptose. For tiden fungerer det som en frontlinjemedisin for postoperativ kjemoterapi ved glioblastom. Imidlertid hemmer klinisk resistens mot TMZ-kjemoterapi betydelig dens effektivitet i senere stadier. Vi har nylig oppdaget og validert at 5-aminoimidazol-4-karboksamid (AICA), avledet fra TMZ, kan transformeres til 5-aminoimidazol-4-karboksamid ribonukleotid-5-fosfat (AICAR) i GBM-celler. Hypoxanthine phosphoribosyltransferase 1 (HPRT1) har blitt identifisert som katalysatoren for AICA-reaksjonen, som genererer AICAR. AICAR fungerer som en endogen aktivator av AMP-aktivert proteinkinase (AMPK), og fremmer kjemoresistens i glioblastom gjennom aktivering av AMPK-signalveien. 6-merkaptopurin (6-MP) konkurrerer effektivt om å hemme HPRT1-aktivitet, og hindrer derved TMZ-indusert AMPK-aktivering og øker glioblastomcellefølsomheten for TMZ betydelig. I dette prosjektet foreslår vi en innovativ strategi som involverer kombinasjonen av 6-MP med TMZ for behandling av glioblastom.