Werkzaamheid en veiligheid van TMZ Plus 6-MP bij patiënten met recidiverend glioblastoom

Glioblastoom, de meest voorkomende kwaadaardige tumor in het centrale zenuwstelsel, wordt gekenmerkt door een hoge invasiviteit en een neiging tot recidief, wat bijdraagt ​​aan een relatief hoog sterftecijfer. Patiënten met de diagnose hooggradige glioblastomen ervaren doorgaans een mediane overlevingsperiode van minder dan 14 maanden. Momenteel omvat de standaardbehandeling voor glioblastoom chirurgische resectie gecombineerd met postoperatieve radiotherapie en chemotherapie, waarbij postoperatieve chemotherapie een cruciale rol speelt bij het verbeteren van de prognose van de patiënt. Temozolomide (TMZ), een baanbrekend oraal alkyleringsmiddel dat bekend staat om zijn gunstige eigenschappen, waaronder het gemakkelijk passeren van de bloed-hersenbarrière, induceert DNA-alkylering in tumorcellen, waardoor apoptose wordt bevorderd. Momenteel dient het als eerstelijnsmedicijn voor postoperatieve chemotherapie bij glioblastoom. Klinische resistentie tegen TMZ-chemotherapie belemmert echter de werkzaamheid ervan in latere stadia aanzienlijk. We hebben onlangs ontdekt en gevalideerd dat 5-aminoimidazool-4-carboxamide (AICA), afgeleid van TMZ, in GBM-cellen kan transformeren in 5-aminoimidazool-4-carboxamide-ribonucleotide-5-fosfaat (AICAR). Hypoxanthinefosforibosyltransferase 1 (HPRT1) is geïdentificeerd als de katalysator voor de AICA-reactie, waardoor AICAR ontstaat. AICAR werkt als een endogene activator van AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) en bevordert chemoresistentie bij glioblastomen door de activering van de AMPK-signaalroute. 6-mercaptopurine (6-MP) concurreert effectief om de HPRT1-activiteit te remmen, waardoor de door TMZ geïnduceerde AMPK-activering wordt belemmerd en de gevoeligheid van glioblastoomcellen voor TMZ aanzienlijk wordt verhoogd. In dit project stellen we een innovatieve strategie voor die de combinatie van 6-MP met TMZ omvat voor de behandeling van glioblastoom.