Eficacia y seguridad de TMZ Plus 6-MP en pacientes con glioblastoma recurrente

El glioblastoma, el tumor maligno más prevalente en el sistema nervioso central, se caracteriza por una alta invasividad y una propensión a recurrir, lo que contribuye a una tasa de mortalidad relativamente elevada. Los pacientes diagnosticados con glioblastomas de alto grado suelen experimentar un período medio de supervivencia de menos de 14 meses. Actualmente, el tratamiento estándar para el glioblastoma implica la resección quirúrgica combinada con radioterapia y quimioterapia posoperatorias, y la quimioterapia posoperatoria desempeña un papel fundamental en la mejora del pronóstico del paciente. La temozolomida (TMZ), un agente alquilante oral de vanguardia conocido por sus propiedades ventajosas, incluido el fácil cruce de la barrera hematoencefálica, induce la alquilación del ADN en las células tumorales, fomentando la apoptosis. Actualmente, sirve como medicamento de primera línea para la quimioterapia posoperatoria en glioblastoma. Sin embargo, la resistencia clínica a la quimioterapia con TMZ dificulta significativamente su eficacia en etapas posteriores. Recientemente hemos descubierto y validado que la 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICA), derivada de TMZ, puede transformarse en 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleótido-5-fosfato (AICAR) en células GBM. La hipoxantina fosforribosiltransferasa 1 (HPRT1) ha sido identificada como el catalizador de la reacción AICA, generando AICAR. AICAR actúa como un activador endógeno de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), fomentando la quimiorresistencia en el glioblastoma mediante la activación de la vía de señalización de AMPK. La 6-mercaptopurina (6-MP) compite eficazmente para inhibir la actividad de HPRT1, impidiendo así la activación de AMPK inducida por TMZ y aumentando significativamente la sensibilidad de las células de glioblastoma a TMZ. En este proyecto, proponemos una estrategia innovadora que implica la combinación de 6-MP con TMZ para el tratamiento del glioblastoma.