Эффективность и безопасность ТМЗ плюс 6-МП у пациентов с рецидивирующей глиобластомой

Глиобластома, наиболее распространенная злокачественная опухоль центральной нервной системы, характеризуется высокой инвазивностью и склонностью к рецидивам, что способствует относительно высокому уровню смертности. Пациенты с диагнозом глиобластомы высокой степени злокачественности обычно имеют средний период выживаемости менее 14 месяцев. В настоящее время стандартное лечение глиобластомы включает хирургическую резекцию в сочетании с послеоперационной лучевой терапией и химиотерапией, при этом послеоперационная химиотерапия играет ключевую роль в улучшении прогноза пациента. Темозоломид (ТМЗ), современный пероральный алкилирующий агент, известный своими полезными свойствами, включая легкое преодоление гематоэнцефалического барьера, индуцирует алкилирование ДНК в опухолевых клетках, способствуя апоптозу. В настоящее время он служит препаратом первой линии послеоперационной химиотерапии при глиобластоме. Однако клиническая резистентность к химиотерапии TMZ значительно снижает ее эффективность на более поздних стадиях. Недавно мы обнаружили и подтвердили, что 5-аминоимидазол-4-карбоксамид (AICA), полученный из TMZ, может трансформироваться в 5-аминоимидазол-4-карбоксамид рибонуклеотид-5-фосфат (AICAR) в клетках GBM. Гипоксантинфосфорибозилтрансфераза 1 (HPRT1) была идентифицирована как катализатор реакции AICA, приводящей к образованию AICAR. AICAR действует как эндогенный активатор AMP-активируемой протеинкиназы (AMPK), способствуя химиорезистентности глиобластомы посредством активации сигнального пути AMPK. 6-меркаптопурин (6-MP) эффективно конкурирует за ингибирование активности HPRT1, тем самым препятствуя TMZ-индуцированной активации AMPK и значительно повышая чувствительность клеток глиобластомы к TMZ. В этом проекте мы предлагаем инновационную стратегию, включающую комбинацию 6-МП с ТМЗ для лечения глиобластомы.