Eficácia e segurança do TMZ Plus 6-MP em pacientes com glioblastoma recorrente

O glioblastoma, o tumor maligno mais prevalente no sistema nervoso central, é caracterizado por alta invasividade e propensão à recorrência, contribuindo para uma taxa de mortalidade relativamente elevada. Pacientes diagnosticados com glioblastomas de alto grau geralmente apresentam um período médio de sobrevivência inferior a 14 meses. Atualmente, o tratamento padrão para o glioblastoma envolve a ressecção cirúrgica combinada com radioterapia e quimioterapia pós-operatória, com a quimioterapia pós-operatória desempenhando um papel fundamental na melhoria do prognóstico do paciente. A temozolomida (TMZ), um agente alquilante oral de última geração conhecido por suas propriedades vantajosas, incluindo fácil travessia da barreira hematoencefálica, induz a alquilação do DNA em células tumorais, promovendo a apoptose. Atualmente, serve como medicamento de primeira linha para quimioterapia pós-operatória em glioblastoma. No entanto, a resistência clínica à quimioterapia TMZ dificulta significativamente a sua eficácia em fases posteriores. Recentemente descobrimos e validamos que a 5-aminoimidazol-4-carboxamida (AICA), derivada da TMZ, pode se transformar em 5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleotídeo-5-fosfato (AICAR) em células GBM. A hipoxantina fosforibosiltransferase 1 (HPRT1) foi identificada como o catalisador para a reação AICA, gerando AICAR. AICAR atua como um ativador endógeno da proteína quinase ativada por AMP (AMPK), promovendo quimiorresistência no glioblastoma através da ativação da via de sinalização AMPK. A 6-mercaptopurina (6-MP) compete eficazmente para inibir a atividade da HPRT1, impedindo assim a ativação da AMPK induzida pela TMZ e aumentando significativamente a sensibilidade das células do glioblastoma à TMZ. Neste projeto propomos uma estratégia inovadora envolvendo a combinação de 6-MP com TMZ para o tratamento de glioblastoma.