En studie av RJMty19 i refraktær systemisk lupus erythematosus (SLE)

Inklusjonskriterier:

1. Signer frivillig en ICF og forvent å fullføre den påfølgende oppfølgingen.
2. Alder 18–65 år (inkludert grenseverdi), kjønn er ikke begrenset.
3. Diagnostisert med SLE i henhold til 2019 EULAR/ACR-versjonen av de reviderte kriteriene.
4. Systemisk Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) score ≥ 8 poeng; Anti-nukleært antistofftiter ANA≥1:80, eller positive anti-dsDNA og/eller anti-Sm antistoffer.
5. Tilstedeværelse av aktiv organinvolvering.

6. Å ha passende organfunksjon, og laboratorietestresultatene innen 7 dager før lymfodeplesjonen må oppfylle følgende kriterier:

   1. Koagulasjonsfunksjon:

      • Fibrinogen ≥1,0 ​​g/L;
      • Aktivert partiell tromboplastintid ≤ 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN);
      • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 ganger ULN.

   2. Leverfunksjon:

      • Glutationaminotransferase (AST) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN);
      • Glutaminisk aminotransferase (ALT) ≤ 3 ganger øvre normalgrense (ULN);
      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN, med mindre forsøkspersonen har dokumentert Gilbert syndrom;
      • Pasienter med Gilbert-Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤ 3,0 ganger ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 ganger ULN kan inkluderes.

   3. Nyrefunksjon:

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 ganger ULN eller en kreatininclearance ≥ 60 ml/min;

   4. Fullstendig blodtelling:

      • Hemoglobin ≥ 80 g/L;
      • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
      • Blodplateantall ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Kardiopulmonal funksjon:

      • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %;
      • Oksygenmetning ≥ 91 %

7. Kvinnelige pasienter med fertil alder bør ha en negativ graviditetstest i løpet av screeningsperioden. Alle mannlige og kvinnelige pasienter i fertil alder må godta å bruke en effektiv prevensjonsmetode i minst seks måneder fra det tidspunktet de signerer samtykkeerklæringen til slutten av celleinfusjonen. Kvinnelige forsøkspersoner med ikke-fertil potensial (som oppfyller minst 1 av følgende kriterier) er beskrevet nedenfor:

   1. Har gjennomgått en hysterektomi eller bilateral oophorektomi;
   2. Medisinsk anerkjent ovariesvikt;
   3. Medisinsk anerkjent som postmenopausal (minst 12 påfølgende måneder med overgangsalder uten patologisk eller fysiologisk årsak).
8. Bruk av hormoner og minst to standard immunsuppressiva og minst ett biologisk middel i mer enn seks måneder uten å oppfylle LLDAS-kriteriene; eller allergi, intoleranse og andre legemiddelrelaterte bivirkninger mot komponentene i det biologiske middelet gjør det umulig for brukeren å fortsette;
9. Forventet levealder over 6 måneder;
10. Bekreftet tilstedeværelse av CD19 positive B-celler i perifert blod ved flowcytometri.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter innen 5 år før screening, bortsett fra tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom) eller karsinom in situ i livmorhalsen;
2. Større operasjon som krever sykehusinnleggelse innen 4 uker før screening eller under screening;
3. Anamnese med alvorlig medikamentallergi eller anafylaktisk konstitusjon;
4. Nyresykdom: Diagnostisert med aktiv alvorlig lupusnefritt innen 8 uker før screening, som krever behandling med legemidler som er forbudt i henhold til studieprotokollen for behandling av aktiv nefritt, hemodialyse eller prednison dose ≥ 100 mg/d, eller tilsvarende glukokortikoider i ≥14 dager; Kreatininclearance rate < 60 ml/min og serumkreatinin > 1,5 ganger ULN innen 1 uke før lymfodepletterende kjemoterapi;
5. Sykdommer i sentralnervesystemet: de med aktive sykdommer i sentralnervesystemet forårsaket av SLE eller ikke-SLE (inkludert epilepsi, psykose, organisk encefalopatisyndrom, cerebrovaskulær ulykke, encefalitt, vaskulitt i sentralnervesystemet);
6. Kardiovaskulær sykdom: ustabil angina, hjerteinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjerteinsuffisiens, refraktær hypertensjon (Definisjonen av refraktær hypertensjon er: på grunnlag av forbedring av livsstil, rimelig og tolerabel bruk av ≥3 antihypertensiva (inkludert diuretika) i mer enn 1 måned nådde blodtrykket fortsatt ikke målet (systolisk blodtrykk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg) eller tar ≥ 4 antihypertensiva for å kontrollere blodtrykket effektivt) og en historie med alvorlige arytmier som krever medisinering ;
7. Positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) og perifert blod hepatitt B virus (HBV) DNA-titertest høyere enn den nedre grensen for deteksjonsverdien, hepatitt C-virus (HCV) antistoffpositiv og perifer blodhepatitt C-virus (HCV) RNA-positiv, humant immunsviktvirus (HIV) antistoff-positiv, cytomegalovirus (CMV) DNA-test positiv, syfilistest positiv;
8. Tilstedeværelse av aktiv eller ukontrollerbar infeksjon som krever systemisk behandling (annet enn enkel urinveisinfeksjon eller øvre luftveisinfeksjon) og som for tiden mottar undertrykkende terapi for enhver kronisk infeksjon (som tuberkulose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster og atypiske mykobakterier) ; ubehandlet latent tuberkuloseinfeksjon;
9. Det er klinisk bevis som viser tilstedeværelsen av viktige, ustabile eller ukontrollerte akutte eller kroniske sykdommer som ikke er forårsaket av SLE (dvs. kardiovaskulære, pulmonale, hematologiske, gastrointestinale, lever-, nyre-, nevrologiske, ondartede svulster eller infeksjonssykdommer), som forskere mener kan forvirre studieresultatene eller utsette forsøkspersoner for unødvendig risiko;
10. Vaksinasjon med levende eller svekket levende vaksine innen 1 måned før screening;
11. Historie med/forbereder seg på å gjennomgå organtransplantasjon eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon;
12. Mottok CAR-T-terapi eller annen genmodifisert celleterapi før påmelding;

13. Har mottatt noen av følgende behandlinger for SLE:

    1. Bruk av terapeutiske doser av kortikosteroider (definert som prednison eller tilsvarende > 20 mg/d) innen 72 timer før lymfodepletende kjemoterapi eller RJMty19-infusjon;
    2. Behandling av SLE med et hvilket som helst annet klinisk undersøkelsesmiddel innen 4 uker før registrering. Registrering er imidlertid tillatt hvis studiebehandlingsperioden er ineffektiv eller sykdommen har progrediert, og minst 3 halveringstider har gått før registreringen;
    3. Mottok belimumab innen 8 uker og anti-CD20 monoklonalt antistoff (f.eks. rituximab) innen 6 måneder før screening;
    4. Blodoverføring, pakkede røde blodlegemer og blodplatetransfusjon innen 6 uker før påmelding;
    5. Plasmaferese og plasmaferese ble behandlet innen 3 måneder før registrering;
14. Medfødt immunglobulinmangel;
15. Deltatt i andre kliniske studier i løpet av de siste 3 månedene, bortsett fra kliniske studier som har blitt evaluert av etterforskeren som ikke forstyrrer sikkerheten og effekten av studiemedikamentet, for eksempel observasjonsstudier uten intervensjon;
16. Etter etterforskerens vurdering og/eller kliniske kriterier er det kontraindikasjoner for noen av studieprosedyrene eller andre medisinske tilstander som kan utsette for uakseptable risikoer;
17. Tilstedeværelse av andre autoimmune sykdommer som kan forstyrre evalueringen av effekt (inkludert men ikke begrenset til: revmatoid artritt, spondyloartritt, dermatomyositt/polymyositt, systemisk sklerose, blandet bindevevssykdom, etc.).