Исследование RJMty19 при рефрактерной системной красной волчанке (СКВ)

Критерии включения:

1. Добровольно подпишите ICF и ожидайте завершения последующих действий.
2. Возраст 18～65 лет (включая пороговое значение), пол не ограничен.
3. Поставлен диагноз СКВ в соответствии с версией пересмотренных критериев EULAR/ACR 2019 года.
4. Индекс активности системной красной волчанки 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 8 баллов; Титр антиядерных антител ANA≥1:80 или положительные антитела против дцДНК и/или против Sm.
5. Наличие активного поражения органов.

6. Наличие соответствующей функции органа и результаты лабораторных исследований в течение 7 дней до лимфодеплеции должны соответствовать следующим критериям:

   1. Функция коагуляции:

      • Фибриноген ≥1,0 ​​г/л;
      • Активированное частичное тромбопластиновое время в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
      • Протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 раза выше ВГН.

   2. Функция печени:

      • Глутатионаминотрансфераза (АСТ) в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
      • Глутаминовая аминотрансфераза (АЛТ) в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН);
      • Общий билирубин в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы, за исключением случаев, когда у субъекта подтвержден синдром Жильбера;
      • Могут быть включены субъекты с синдромом Жильбера-Мейленграхта с общим билирубином в 3,0 раза выше верхней границы нормы и прямым билирубином в 1,5 раза выше верхней границы нормы.

   3. Почечная функция:

      • Креатинин сыворотки ≤ 1,5 раза выше ВГН или клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин;

   4. Полный анализ крови:

      • Гемоглобин ≥ 80 г/л;
      • Абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥ 1,0 х 10^9/л;
      • Количество тромбоцитов ≥ 50 x 10^9/л;

   5. Сердечно-легочная функция:

      • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 45%;
      • Насыщение кислородом ≥ 91%

7. Пациентки женского пола с детородным потенциалом должны иметь отрицательный тест на беременность в период скрининга. Любые пациенты мужского и женского пола детородного возраста должны согласиться использовать эффективный метод контрацепции в течение как минимум шести месяцев с момента подписания формы информированного согласия до окончания инфузии клеток. Субъекты женского пола с недетородным потенциалом (соответствующие хотя бы одному из следующих критериев) описаны ниже:

   1. перенесли гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию;
   2. Медицински признанная недостаточность яичников;
   3. С медицинской точки зрения признаётся постменопаузальным (не менее 12 месяцев подряд менопаузы без патологических или физиологических причин).
8. Использование гормонов и как минимум двух стандартных иммунодепрессантов и как минимум одного биологического агента в течение более шести месяцев без соответствия критериям LLDAS; или аллергия, непереносимость и другие побочные эффекты, связанные с лекарственным средством, к компонентам биологического агента делают невозможным продолжение использования пользователем;
9. Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев;
10. Подтверждено наличие CD19-положительных В-клеток в периферической крови методом проточной цитометрии.

Критерий исключения:

1. Другие злокачественные новообразования в течение 5 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченного немеланомного рака кожи (базальноклеточный рак или плоскоклеточный рак) или рака шейки матки in situ;
2. Крупное хирургическое вмешательство, требующее госпитализации в течение 4 недель до скрининга или во время скрининга;
3. В анамнезе тяжелая лекарственная аллергия или анафилактическая конституция;
4. Заболевание почек: у вас диагностирован активный тяжелый волчаночный нефрит в течение 8 недель до скрининга, требующий лечения препаратами, запрещенными протоколом исследования для лечения активного нефрита, гемодиализа или дозы преднизолона ≥ 100 мг/день или эквивалентных глюкокортикоидов в течение ≥14 дней; Скорость клиренса креатинина < 60 мл/мин и уровень креатинина в сыворотке > 1,5 раза выше верхней границы нормы в течение 1 недели перед лимфодеплетирующей химиотерапией;
5. Заболевания ЦНС: с активными заболеваниями ЦНС, вызванными СКВ или не-СКВ (в том числе эпилепсия, психоз, синдром органической энцефалопатии, нарушение мозгового кровообращения, энцефалит, васкулит ЦНС);
6. Сердечно-сосудистые заболевания: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность III или IV класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, рефрактерная гипертензия (Определение рефрактерной гипертензии: на основании улучшения образа жизни, разумное и переносимое применение ≥3 антигипертензивных препаратов (включая диуретики) в течение более 1 месяца артериальное давление все еще не достигло целевого уровня (систолическое артериальное давление ≥ 150 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) или прием ≥4 антигипертензивных препаратов для эффективного контроля артериального давления) и тяжелые аритмии в анамнезе, требующие приема лекарств. ;
7. Положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или коровые антитела гепатита В (HBcAb) и титр ДНК вируса гепатита В периферической крови (HBV) выше нижнего предела значения обнаружения, положительные антитела к вирусу гепатита С (HCV) и гепатит периферической крови Положительный результат на РНК вируса C (ВГС), положительный результат на антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ), положительный результат теста на ДНК цитомегаловируса (ЦМВ), положительный результат теста на сифилис;
8. Наличие активной или неконтролируемой инфекции, требующей системного лечения (кроме простой инфекции мочевыводящих путей или инфекции верхних дыхательных путей) и в настоящее время получающего супрессивную терапию по поводу любой хронической инфекции (например, туберкулеза, пневмоцистной инфекции, цитомегаловируса, вируса простого герпеса, опоясывающего герпеса и атипичных микобактерий). ; невылеченная латентная туберкулезная инфекция;
9. Имеются клинические данные, свидетельствующие о наличии важных, нестабильных или неконтролируемых острых или хронических заболеваний, не вызванных СКВ (т.е. сердечно-сосудистые, легочные, гематологические, желудочно-кишечные, печеночные, почечные, неврологические, злокачественные опухоли или инфекционные заболевания), которые, по мнению исследователей, могут исказить результаты исследования или подвергнуть субъектов ненужному риску;
10. Вакцинация живой или аттенуированной живой вакциной в течение 1 месяца до скрининга;
11. История/подготовка к трансплантации органов или трансплантации гемопоэтических стволовых клеток;
12. До включения в исследование проходили терапию CAR-T или другую генно-модифицированную клеточную терапию;

13. Получали любое из следующих методов лечения СКВ:

    1. Использование терапевтических доз кортикостероидов (определяемых как преднизолон или его эквивалент > 20 мг/день) в течение 72 часов до лимфодеплетирующей химиотерапии или инфузии RJMty19;
    2. Лечение СКВ любым другим клинически исследуемым агентом в течение 4 недель до включения в исследование. Однако зачисление допускается, если период исследуемого лечения неэффективен или заболевание прогрессировало и до включения в исследование прошло не менее 3 периодов полураспада;
    3. Получали белимумаб в течение 8 недель и моноклональные антитела против CD20 (например, ритуксимаб) в течение 6 месяцев до скрининга;
    4. Переливание крови, эритроцитарной массы и переливание тромбоцитов в течение 6 недель до включения в исследование;
    5. Плазмаферез и плазмаферез лечились в течение 3 месяцев до включения в исследование;
14. Врожденный дефицит иммуноглобулинов;
15. Принимали участие в других клинических исследованиях в течение предыдущих 3 месяцев, за исключением клинических исследований, которые были оценены исследователем как не влияющие на безопасность и эффективность исследуемого препарата, таких как неинтервенционные наблюдательные исследования;
16. По мнению исследователя и/или клиническим критериям, имеются противопоказания к любой из процедур исследования или другие медицинские состояния, которые могут подвергать неприемлемому риску;
17. Наличие других аутоиммунных заболеваний, которые могут мешать оценке эффективности (включая, помимо прочего: ревматоидный артрит, спондилоартрит, дерматомиозит/полимиозит, системный склероз, смешанное заболевание соединительной ткани и т. д.).