En studie av RJMty19 i refraktär systemisk lupus erythematosus (SLE)

Inklusionskriterier:

1. Underteckna frivilligt en ICF och förvänta dig att slutföra den efterföljande uppföljningen.
2. Ålder 18–65 år (inklusive gränsvärde), kön är inte begränsat.
3. Diagnostiserats med SLE enligt 2019 års EULAR/ACR-version av de reviderade kriterierna.
4. Systemisk Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) poäng ≥ 8 poäng; Anti-nukleär antikroppstiter ANA≥1:80, eller positiva anti-dsDNA och/eller anti-Sm antikroppar.
5. Närvaro av aktiv organinblandning.

6. Att ha lämplig organfunktion och laboratorietestresultaten inom 7 dagar före lymfodpletionen måste uppfylla följande kriterier:

   1. Koagulationsfunktion:

      • Fibrinogen >1,0 g/L;
      • Aktiverad partiell tromboplastintid ≤ 1,5 gånger den övre normalgränsen (ULN);
      • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 gånger ULN.

   2. Leverfunktion:

      • Glutationaminotransferas (AST) ≤ 3 gånger den övre normalgränsen (ULN);
      • Glutaminiskt aminotransferas (ALT) ≤ 3 gånger den övre normalgränsen (ULN);
      • Totalt bilirubin ≤ 1,5 gånger ULN, om inte patienten har dokumenterat Gilberts syndrom;
      • Patienter med Gilbert-Meulengrachts syndrom med totalt bilirubin ≤ 3,0 gånger ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 gånger ULN kan inkluderas.

   3. Njurfunktion:

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 gånger ULN eller ett kreatininclearance ≥ 60 ml/min;

   4. Fullständigt blodvärde:

      • Hemoglobin ≥ 80 g/L;
      • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
      • Trombocytantal ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Kardiopulmonell funktion:

      • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %;
      • Syremättnad ≥ 91 %

7. Kvinnliga patienter med fertil ålder bör ha ett negativt graviditetstest under screeningsperioden. Alla manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste gå med på att använda en effektiv preventivmetod i minst sex månader från det att de undertecknar formuläret för informerat samtycke till slutet av cellinfusionen. Kvinnliga försökspersoner med icke-fertil ålder (uppfyller minst ett av följande kriterier) beskrivs nedan:

   1. Har genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi;
   2. Medicinskt erkänd ovariesvikt;
   3. Medicinskt erkänd som postmenopausal (minst 12 månader i följd av klimakteriet utan patologisk eller fysiologisk orsak).
8. Användning av hormoner och minst två standardimmunsuppressiva medel och minst ett biologiskt medel i mer än sex månader utan att uppfylla LLDAS-kriterierna; eller allergi, intolerans och andra läkemedelsrelaterade biverkningar mot komponenterna i det biologiska medlet gör det omöjligt för användaren att fortsätta;
9. förväntad livslängd över 6 månader;
10. Bekräftad närvaro av CD19-positiva B-celler i perifert blod genom flödescytometri.

Exklusions kriterier:

1. Andra maligniteter inom 5 år före screening, förutom adekvat behandlad icke-melanom hudcancer (basalcellscancer eller skivepitelcancer) eller karcinom in situ i livmoderhalsen;
2. Större operation som kräver sjukhusvård inom 4 veckor före screening eller under screening;
3. Historik av allvarliga läkemedelsallergier eller anafylaktisk konstitution;
4. Njursjukdom: Diagnostiserats med aktiv allvarlig lupusnefrit inom 8 veckor före screening, som kräver behandling med läkemedel som är förbjudna enligt studieprotokollet för behandling av aktiv nefrit, hemodialys eller prednison dos ≥ 100 mg/d, eller motsvarande glukokortikoider i ≥14 dagar; Kreatininclearance-hastighet < 60 ml/min och serumkreatinin > 1,5 gånger ULN inom 1 vecka före lymfodpletterande kemoterapi;
5. Sjukdomar i centrala nervsystemet: de med aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet orsakade av SLE eller icke-SLE (inklusive epilepsi, psykos, organiskt encefalopatisyndrom, cerebrovaskulär olycka, encefalit, vaskulit i centrala nervsystemet);
6. Kardiovaskulär sjukdom: instabil angina, hjärtinfarkt, New York Heart Association klass III eller IV hjärtinsufficiens, refraktär hypertoni (Definitionen av refraktär hypertoni är: på basis av förbättrad livsstil, rimlig och tolerabel användning av ≥3 antihypertensiva läkemedel (inklusive diuretika) under mer än 1 månad har blodtrycket fortfarande inte nått målet (systoliskt blodtryck ≥ 150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg) eller tar ≥ 4 antihypertensiva läkemedel för att effektivt kontrollera blodtrycket) och en historia av allvarliga arytmier som kräver medicinering ;
7. Positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) och perifert blod hepatit B-virus (HBV) DNA-titertest högre än den nedre gränsen för detektionsvärdet, hepatit C-virus (HCV) antikroppspositiv och perifer blodhepatit C-virus (HCV) RNA-positiv, human immunbristvirus (HIV) antikropp positiv, cytomegalovirus (CMV) DNA-test positivt, syfilistest positivt;
8. Förekomst av aktiv eller okontrollerbar infektion som kräver systemisk behandling (annat än enkel urinvägsinfektion eller övre luftvägsinfektion) och som för närvarande får suppressiv terapi för någon kronisk infektion (såsom tuberkulos, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, herpes zoster och atypiska mykobakterier) ; obehandlad latent tuberkulosinfektion;
9. Det finns kliniska bevis som visar förekomsten av viktiga, instabila eller okontrollerade akuta eller kroniska sjukdomar som inte orsakas av SLE (dvs. kardiovaskulära, pulmonella, hematologiska, gastrointestinala, lever-, njur-, neurologiska, maligna tumörer eller infektionssjukdomar), som forskare tror kan förvirra studieresultaten eller utsätta försökspersoner för onödiga risker;
10. Vaccination med levande eller försvagat levande vaccin inom 1 månad före screening;
11. Historik av/förbereder sig för att genomgå organtransplantation eller hematopoetisk stamcellstransplantation;
12. Fick CAR-T-terapi eller annan genmodifierad cellterapi före inskrivningen;

13. Har fått någon av följande behandlingar för SLE:

    1. Användning av terapeutiska doser av kortikosteroider (definierad som prednison eller motsvarande > 20 mg/d) inom 72 timmar före lymfodpletterande kemoterapi eller RJMty19-infusion;
    2. Behandling av SLE med något annat kliniskt prövningsmedel inom 4 veckor före inskrivning. Inskrivning är dock tillåten om studiebehandlingsperioden är ineffektiv eller sjukdomen har fortskridit och minst 3 halveringstider har förflutit före inskrivningen;
    3. Fick belimumab inom 8 veckor och anti-CD20 monoklonal antikropp (t.ex. rituximab) inom 6 månader före screening;
    4. Blodtransfusion, packade röda blodkroppar och blodplättstransfusion inom 6 veckor före inskrivning;
    5. Plasmaferes och plasmaferes behandlades inom 3 månader före inskrivningen;
14. Medfödd immunglobulinbrist;
15. Deltagit i andra kliniska studier under de senaste 3 månaderna, förutom kliniska studier som har utvärderats av utredaren som inte stör studieläkemedlets säkerhet och effekt, såsom icke-interventionsobservationsstudier;
16. Enligt utredarens bedömning och/eller kliniska kriterier finns det kontraindikationer för någon av studieprocedurerna eller andra medicinska tillstånd som kan utsätta för oacceptabla risker;
17. Förekomst av andra autoimmuna sjukdomar som kan störa utvärderingen av effekt (inklusive men inte begränsat till: reumatoid artrit, spondyloartrit, dermatomyosit/polymyosit, systemisk skleros, blandad bindvävssjukdom, etc.).