Um estudo de RJMty19 no lúpus eritematoso sistêmico refratário (LES)

Critério de inclusão:

1. Assine voluntariamente um TCLE e espere concluir o acompanhamento subsequente.
2. Idade entre 18 e 65 anos (incluindo valor limite), o gênero não é limitado.
3. Diagnosticado com LES de acordo com a versão EULAR/ACR 2019 dos critérios revisados.
4. Pontuação do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 8 pontos; Título de anticorpo antinuclear ANA≥1:80, ou anticorpos anti-dsDNA e/ou anti-Sm positivos.
5. Presença de envolvimento ativo de órgãos.

6. Ter função orgânica adequada e resultados de exames laboratoriais nos 7 dias anteriores à linfodepleção devem atender aos seguintes critérios:

   1. Função de coagulação:

      • Fibrinogênio ≥1,0 ​​g/L;
      • Tempo de tromboplastina parcial ativada ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (LSN);
      • Tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 vezes o LSN.

   2. Função do fígado:

      • Glutationa aminotransferase (AST) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN);
      • Glutâmica aminotransferase (ALT) ≤ 3 vezes o limite superior do normal (LSN);
      • Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o LSN, a menos que o sujeito tenha síndrome de Gilbert documentada;
      • Indivíduos com síndrome de Gilbert-Meulengracht com bilirrubina total ≤ 3,0 vezes o LSN e bilirrubina direta ≤ 1,5 vezes o LSN podem ser incluídos.

   3. Função renal:

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 vezes o LSN ou depuração de creatinina ≥ 60 ml/min;

   4. Hemograma completo:

      • Hemoglobina ≥ 80 g/L;
      • Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,0 x 10^9/L;
      • Contagem de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Função cardiopulmonar:

      • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 45%;
      • Saturação de oxigênio ≥ 91%

7. Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem apresentar teste de gravidez negativo durante o período de triagem. Quaisquer pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo eficaz por pelo menos seis meses a partir do momento em que assinam o termo de consentimento informado até o final da infusão de células. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar (atendendo a pelo menos 1 dos seguintes critérios) são descritos abaixo:

   1. Foram submetidos a histerectomia ou ooforectomia bilateral;
   2. Insuficiência ovariana clinicamente reconhecida;
   3. Medicamente reconhecida como pós-menopausa (pelo menos 12 meses consecutivos de menopausa sem causa patológica ou fisiológica).
8. Uso de hormônios e pelo menos dois imunossupressores padrão e pelo menos um agente biológico por mais de seis meses sem atender aos critérios da LLDAS; ou alergia, intolerância e outros efeitos colaterais relacionados ao medicamento aos componentes do agente biológico impossibilitem a continuidade do usuário;
9. Expectativa de vida superior a 6 meses;
10. Presença confirmada de células B positivas para CD19 no sangue periférico por citometria de fluxo.

Critério de exclusão:

1. Outras doenças malignas nos 5 anos anteriores ao rastreio, exceto cancro da pele não melanoma tratado adequadamente (carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular) ou carcinoma in situ do colo do útero;
2. Cirurgia de grande porte que requer hospitalização nas 4 semanas anteriores à triagem ou durante a triagem;
3. História de alergias graves a medicamentos ou constituição anafilática;
4. Doença renal: Diagnosticado com nefrite lúpica grave ativa nas 8 semanas anteriores à triagem, necessitando de tratamento com medicamentos proibidos pelo protocolo do estudo para o tratamento de nefrite ativa, hemodiálise ou dose de prednisona ≥ 100 mg/d, ou glicocorticóides equivalentes por ≥14 dias; Taxa de depuração de creatinina < 60mL/min e creatinina sérica > 1,5 vezes o LSN dentro de 1 semana antes da quimioterapia linfodepletora;
5. Doenças do sistema nervoso central: aqueles com doenças ativas do sistema nervoso central causadas por LES ou não LES (incluindo epilepsia, psicose, síndrome de encefalopatia orgânica, acidente vascular cerebral, encefalite, vasculite do sistema nervoso central);
6. Doença cardiovascular: angina instável, infarto do miocárdio, insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association, hipertensão refratária (A definição de hipertensão refratária é: com base na melhoria do estilo de vida, uso razoável e tolerável de ≥3 medicamentos anti-hipertensivos (incluindo diuréticos) por mais de 1 mês, a pressão arterial ainda não atingiu a meta (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg) ou tomando ≥4 medicamentos anti-hipertensivos para controlar efetivamente a pressão arterial) e história de arritmias graves que requerem medicação ;
7. Antígeno de superfície da hepatite B positivo (HBsAg) ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) e teste de título de DNA do vírus da hepatite B no sangue periférico (HBV) superior ao limite inferior do valor de detecção, anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) positivo e hepatite no sangue periférico RNA do vírus C (HCV) positivo, anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo, teste de DNA do citomegalovírus (CMV) positivo, teste de sífilis positivo;
8. Presença de infecção ativa ou incontrolável que requer tratamento sistêmico (exceto infecção simples do trato urinário ou infecção do trato respiratório superior) e atualmente recebendo terapia supressiva para qualquer infecção crônica (como tuberculose, pneumocystis, citomegalovírus, vírus herpes simplex, herpes zoster e micobactérias atípicas) ; infecção tuberculosa latente não tratada;
9. Existem evidências clínicas que mostram a presença de doenças agudas ou crónicas importantes, instáveis ​​ou não controladas, não causadas pelo LES (ou seja, cardiovasculares, pulmonares, hematológicos, gastrointestinais, hepáticos, renais, neurológicos, tumores malignos ou doenças infecciosas), que os pesquisadores acreditam que podem confundir os resultados do estudo ou expor os indivíduos a riscos desnecessários;
10. Vacinação com vacina viva ou viva atenuada até 1 mês antes da triagem;
11. História/preparação para transplante de órgãos ou transplante de células-tronco hematopoiéticas;
12. Recebeu terapia CAR-T ou outra terapia celular modificada por genes antes da inscrição;

13. Recebeu algum dos seguintes tratamentos para LES:

    1. Uso de doses terapêuticas de corticosteroides (definidas como prednisona ou equivalente > 20 mg/d) nas 72 horas anteriores à quimioterapia linfodepletora ou infusão de RJMty19;
    2. Tratamento do LES com qualquer outro agente de investigação clínica nas 4 semanas anteriores à inscrição. No entanto, a inscrição é permitida se o período de tratamento do estudo for ineficaz ou a doença tiver progredido e pelo menos 3 meias-vidas tiverem decorrido antes da inscrição;
    3. Recebeu belimumabe dentro de 8 semanas e anticorpo monoclonal anti-CD20 (por exemplo, rituximabe) dentro de 6 meses antes da triagem;
    4. Transfusão de sangue, concentrado de hemácias e transfusão de plaquetas nas 6 semanas anteriores à inscrição;
    5. Plasmaférese e plasmaférese foram tratadas 3 meses antes da inscrição;
14. Deficiência congênita de imunoglobulina;
15. Participou de outros estudos clínicos nos 3 meses anteriores, exceto estudos clínicos que foram avaliados pelo investigador como não interferindo na segurança e eficácia do medicamento em estudo, como estudos observacionais sem intervenção;
16. No julgamento do investigador e/ou critérios clínicos, existem contra-indicações para qualquer um dos procedimentos do estudo ou outras condições médicas que possam expor a riscos inaceitáveis;
17. Presença de outras doenças autoimunes que podem interferir na avaliação da eficácia (incluindo, mas não se limitando a: artrite reumatóide, espondiloartrite, dermatomiosite/polimiosite, esclerose sistêmica, doença mista do tecido conjuntivo, etc.).