Studie RJMty19 u refrakterního systémového lupus erythematodes (SLE)

Kritéria pro zařazení:

1. Dobrovolně podepište ICF a očekávejte dokončení následného sledování.
2. Věk 18–65 let (včetně mezní hodnoty), pohlaví není omezeno.
3. Diagnostikována SLE podle verze EULAR/ACR z roku 2019 revidovaných kritérií.
4. skóre indexu aktivity systémového lupus erythematodes 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 8 bodů; Titr antinukleárních protilátek ANA≥1:80 nebo pozitivní anti-dsDNA a/nebo anti-Sm protilátky.
5. Přítomnost aktivního postižení orgánů.

6. Mít vhodnou orgánovou funkci a výsledky laboratorních testů do 7 dnů před lymfodeplecí musí splňovat následující kritéria:

   1. Koagulační funkce:

      • fibrinogen >1,0 g/l;
      • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN);
      • Protrombinový čas (PT) ≤ 1,5krát ULN.

   2. Funkce jater:

      • Glutathionaminotransferáza (AST) ≤ 3násobek horní hranice normálu (ULN);
      • Glutamická aminotransferáza (ALT) ≤ 3násobek horní hranice normálu (ULN);
      • Celkový bilirubin ≤ 1,5 násobek ULN, pokud subjekt nemá dokumentovaný Gilbertův syndrom;
      • Mohou být zahrnuti jedinci s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤ 3,0krát ULN a přímým bilirubinem ≤ 1,5krát ULN.

   3. Funkce ledvin:

      • Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo clearance kreatininu ≥ 60 ml/min;

   4. Kompletní krevní obraz:

      • Hemoglobin ≥ 80 g/l;
      • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l;
      • počet krevních destiček ≥ 50 x 10^9/l;

   5. Kardiopulmonální funkce:

      • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 45 %;
      • Nasycení kyslíkem ≥ 91 %

7. Pacientky ve fertilním věku by měly mít během období screeningu negativní těhotenský test. Všichni pacienti mužského a ženského pohlaví ve fertilním věku musí souhlasit s používáním účinné metody antikoncepce po dobu nejméně šesti měsíců od podpisu formuláře informovaného souhlasu do konce buněčné infuze. Ženské subjekty s neplodným potenciálem (splňující alespoň 1 z následujících kritérií) jsou popsány níže:

   1. podstoupili hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii;
   2. Lékařsky uznané selhání vaječníků;
   3. Lékařsky uznáno jako postmenopauzální (alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců menopauzy bez patologické nebo fyziologické příčiny).
8. Použití hormonů a alespoň dvou standardních imunosupresiv a alespoň jednoho biologického činidla po dobu delší než šest měsíců bez splnění kritérií LLDAS; nebo alergie, intolerance a další vedlejší účinky související s léčivem na složky biologického činidla znemožňují uživateli pokračovat;
9. Očekávaná délka života delší než 6 měsíců;
10. Průtokovou cytometrií potvrzena přítomnost CD19 pozitivních B buněk v periferní krvi.

Kritéria vyloučení:

1. Jiné malignity během 5 let před screeningem, kromě adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže (bazocelulární karcinom nebo spinocelulární karcinom) nebo karcinomu in situ děložního čípku;
2. Velký chirurgický zákrok vyžadující hospitalizaci do 4 týdnů před screeningem nebo během screeningu;
3. Závažné lékové alergie nebo anafylaktická konstituce v anamnéze;
4. Onemocnění ledvin: Diagnóza aktivní těžké lupusové nefritidy během 8 týdnů před screeningem vyžadující léčbu léky zakázanými protokolem studie pro léčbu aktivní nefritidy, hemodialýzu nebo dávku prednisonu ≥ 100 mg/den nebo ekvivalentní glukokortikoidy po dobu ≥14 dnů; Rychlost clearance kreatininu < 60 ml/min a sérový kreatinin > 1,5krát ULN během 1 týdne před lymfodepleční chemoterapií;
5. Onemocnění centrálního nervového systému: pacienti s aktivním onemocněním centrálního nervového systému způsobeným SLE nebo non-SLE (včetně epilepsie, psychózy, syndromu organické encefalopatie, cerebrovaskulární příhody, encefalitidy, vaskulitidy centrálního nervového systému);
6. Kardiovaskulární onemocnění: nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu, srdeční insuficience třídy III nebo IV podle New York Heart Association, refrakterní hypertenze (Definice refrakterní hypertenze je: na základě zlepšení životního stylu rozumné a tolerovatelné užívání ≥3 antihypertenziv (včetně diuretik) po dobu delší než 1 měsíc krevní tlak stále nedosáhl cílové hodnoty (systolický krevní tlak ≥ 150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg) nebo užívání ≥ 4 antihypertenziv k účinné kontrole krevního tlaku) a v anamnéze závažné arytmie vyžadující léčbu ;
7. Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrová protilátka hepatitidy B (HBcAb) a test DNA titru periferní krve viru hepatitidy B (HBV) vyšší než spodní hranice detekční hodnoty, pozitivní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) a hepatitida periferní krve C virus (HCV) RNA pozitivní, protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) pozitivní, cytomegalovirový (CMV) test DNA pozitivní, test na syfilis pozitivní;
8. Přítomnost aktivní nebo nekontrolovatelné infekce vyžadující systémovou léčbu (jiné než jednoduchá infekce močových cest nebo infekce horních cest dýchacích) a v současné době podstupující supresivní léčbu jakékoli chronické infekce (jako je tuberkulóza, pneumocystis, cytomegalovirus, virus herpes simplex, herpes zoster a atypické mykobakterie) ; neléčená latentní tuberkulózní infekce;
9. Existují klinické důkazy prokazující přítomnost důležitých, nestabilních nebo nekontrolovaných akutních nebo chronických onemocnění, která nejsou způsobena SLE (tj. kardiovaskulární, plicní, hematologické, gastrointestinální, jaterní, ledvinové, neurologické, maligní nádory nebo infekční onemocnění), o kterých se výzkumníci domnívají, že mohou zmást výsledky studie nebo vystavit subjekty zbytečným rizikům;
10. Očkování živou nebo atenuovanou živou vakcínou do 1 měsíce před screeningem;
11. Anamnéza/příprava na transplantaci orgánů nebo transplantaci hematopoetických kmenových buněk;
12. podstoupená terapie CAR-T nebo jiná genově modifikovaná buněčná terapie před zařazením;

13. Podstoupil(a) jste některý z následujících způsobů léčby SLE:

    1. Použití terapeutických dávek kortikosteroidů (definovaných jako prednison nebo ekvivalent > 20 mg/den) během 72 hodin před lymfodepleční chemoterapií nebo infuzí RJMty19;
    2. Léčba SLE jakýmkoli jiným klinicky hodnoceným prostředkem během 4 týdnů před zařazením do studie. Zápis je však povolen, pokud je období léčby ve studii neúčinné nebo onemocnění pokročilo a před zařazením uplynuly alespoň 3 poločasy;
    3. Dostal belimumab během 8 týdnů a anti-CD20 monoklonální protilátku (např. rituximab) během 6 měsíců před screeningem;
    4. Krevní transfuze, komprimované červené krvinky a transfuze krevních destiček do 6 týdnů před zařazením;
    5. Plazmaferéza a plazmaferéza byly léčeny do 3 měsíců před zařazením do studie;
14. Vrozený nedostatek imunoglobulinu;
15. Účast na jiných klinických studiích během předchozích 3 měsíců, s výjimkou klinických studií, které byly zkoušejícím vyhodnoceny jako neinterferující s bezpečností a účinností studovaného léku, jako jsou neintervenční pozorovací studie;
16. Podle úsudku zkoušejícího a/nebo klinických kritérií existují kontraindikace jakéhokoli postupu studie nebo jiného zdravotního stavu, který může být vystaven nepřijatelným rizikům;
17. Přítomnost dalších autoimunitních onemocnění, která mohou interferovat s hodnocením účinnosti (včetně, ale bez omezení na ně: revmatoidní artritida, spondyloartritida, dermatomyositida/polymyositida, systémová skleróza, smíšené onemocnění pojivové tkáně atd.).