Uno studio su RJMty19 nel lupus eritematoso sistemico refrattario (LES)

Criterio di inclusione:

1. Firmare volontariamente un ICF e aspettarsi di completare il successivo follow-up.
2. Età 18～65 anni (incluso il valore limite), il sesso non è limitato.
3. Diagnosi di LES secondo la versione EULAR/ACR 2019 dei criteri rivisti.
4. Punteggio Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 8 punti; Titolo anticorpale antinucleare ANA≥1:80, o anticorpi anti-dsDNA e/o anti-Sm positivi.
5. Presenza di coinvolgimento attivo degli organi.

6. Avere una funzione d'organo adeguata e i risultati dei test di laboratorio entro 7 giorni prima della linfodeplezione devono soddisfare i seguenti criteri:

   1. Funzione di coagulazione:

      • Fibrinogeno ≥ 1,0 g/L;
      • Tempo di tromboplastina parziale attivata ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN);
      • Tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN.

   2. Funzionalità epatica:

      • Glutatione aminotransferasi (AST) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN);
      • Glutammico aminotransferasi (ALT) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN);
      • Bilirubina totale ≤ 1,5 volte ULN, a meno che il soggetto non abbia documentato la sindrome di Gilbert;
      • Possono essere inclusi soggetti con sindrome di Gilbert-Meulengracht con bilirubina totale ≤ 3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤ 1,5 volte ULN.

   3. Funzione renale:

      • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte ULN o clearance della creatinina ≥ 60 ml/min;

   4. Emocromo completo:

      • Emoglobina ≥ 80 g/L;
      • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
      • Conta piastrinica ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Funzione cardiopolmonare:

      • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 45%;
      • Saturazione di ossigeno ≥ 91%

7. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo durante il periodo di screening. Tutti i pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno sei mesi dal momento della firma del modulo di consenso informato fino alla fine dell'infusione di cellule. Di seguito sono descritti i soggetti di sesso femminile non potenzialmente fertili (che soddisfano almeno 1 dei seguenti criteri):

   1. Hanno subito un'isterectomia o un'ovariectomia bilaterale;
   2. Insufficienza ovarica riconosciuta dal punto di vista medico;
   3. Riconosciuto dal punto di vista medico come in post-menopausa (almeno 12 mesi consecutivi di menopausa senza causa patologica o fisiologica).
8. Uso di ormoni e almeno due immunosoppressori standard e almeno un agente biologico per più di sei mesi senza soddisfare i criteri LLDAS; oppure allergie, intolleranze e altri effetti collaterali legati ai farmaci ai componenti dell'agente biologico rendono impossibile per l'utente continuare;
9. Aspettativa di vita superiore a 6 mesi;
10. Presenza confermata di cellule B CD19 positive nel sangue periferico mediante citometria a flusso.

Criteri di esclusione:

1. Altri tumori maligni nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma basocellulare o carcinoma a cellule squamose) o carcinoma in situ della cervice;
2. Intervento chirurgico maggiore che richiede ricovero ospedaliero entro 4 settimane prima dello screening o durante lo screening;
3. Storia di gravi allergie ai farmaci o costituzione anafilattica;
4. Malattia renale: diagnosi di nefrite lupica grave attiva entro 8 settimane prima dello screening, che richiede trattamento con farmaci vietati dal protocollo di studio per il trattamento della nefrite attiva, emodialisi o dose di prednisone ≥ 100 mg/die o glucocorticoidi equivalenti per ≥ 14 giorni; Tasso di clearance della creatinina < 60 ml/min e creatinina sierica > 1,5 volte ULN entro 1 settimana prima della chemioterapia linfodepletiva;
5. Malattie del sistema nervoso centrale: quelli con malattie attive del sistema nervoso centrale causate da LES o non-LES (comprese epilessia, psicosi, sindrome da encefalopatia organica, accidente cerebrovascolare, encefalite, vasculite del sistema nervoso centrale);
6. Malattia cardiovascolare: angina instabile, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association, ipertensione refrattaria (La definizione di ipertensione refrattaria è: sulla base del miglioramento dello stile di vita, uso ragionevole e tollerabile di ≥ 3 farmaci antipertensivi (inclusi i diuretici) per più di 1 mese, la pressione sanguigna non ha ancora raggiunto il valore target (pressione sanguigna sistolica ≥ 150 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica ≥ 100 mmHg) o si assumono ≥ 4 farmaci antipertensivi per controllare efficacemente la pressione sanguigna) e una storia di aritmie gravi che richiedono farmaci ;
7. Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb) e test del titolo del DNA per il virus dell'epatite B nel sangue periferico (HBV) superiore al limite inferiore del valore di rilevamento, positivo per gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) ed epatite nel sangue periferico Positivo all'RNA del virus C (HCV), positivo agli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV), positivo al test del DNA del citomegalovirus (CMV), positivo al test della sifilide;
8. Presenza di infezione attiva o incontrollabile che richiede un trattamento sistemico (diverso dalla semplice infezione del tratto urinario o del tratto respiratorio superiore) e che attualmente riceve una terapia soppressiva per qualsiasi infezione cronica (come tubercolosi, pneumocisti, citomegalovirus, virus dell'herpes simplex, herpes zoster e micobatteri atipici) ; infezione tubercolare latente non trattata;
9. Esistono evidenze cliniche che dimostrano la presenza di malattie acute o croniche importanti, instabili o non controllate non causate dal LES (ad es. tumori cardiovascolari, polmonari, ematologici, gastrointestinali, epatici, renali, neurologici, maligni o malattie infettive), che i ricercatori ritengono possano confondere i risultati dello studio o esporre i soggetti a rischi inutili;
10. Vaccinazione con vaccino vivo o attenuato entro 1 mese prima dello screening;
11. Storia di/preparazione a sottoporsi a trapianto di organi o trapianto di cellule staminali emopoietiche;
12. Ricezione di terapia CAR-T o altra terapia cellulare geneticamente modificata prima dell'arruolamento;

13. Hanno ricevuto uno dei seguenti trattamenti per il LES:

    1. Uso di dosi terapeutiche di corticosteroidi (definiti come prednisone o equivalente > 20 mg/die) nelle 72 ore precedenti la chemioterapia linfodepletiva o l'infusione di RJMty19;
    2. Trattamento del LES con qualsiasi altro agente sperimentale clinico entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Tuttavia, l'arruolamento è consentito se il periodo di trattamento in studio è inefficace o la malattia è progredita e sono trascorse almeno 3 emivite prima dell'arruolamento;
    3. Ricevuto belimumab entro 8 settimane e anticorpo monoclonale anti-CD20 (ad esempio rituximab) entro 6 mesi prima dello screening;
    4. Trasfusione di sangue, globuli rossi concentrati e trasfusione di piastrine entro 6 settimane prima dell'arruolamento;
    5. Plasmaferesi e plasmaferesi sono state trattate entro 3 mesi prima dell'arruolamento;
14. Deficit congenito di immunoglobuline;
15. Partecipato ad altri studi clinici nei 3 mesi precedenti, ad eccezione degli studi clinici che sono stati valutati dallo sperimentatore come non interferenti con la sicurezza e l'efficacia del farmaco in studio, come studi osservazionali senza intervento;
16. A giudizio dello sperimentatore e/o dei criteri clinici, esistono controindicazioni a qualsiasi procedura dello studio o altre condizioni mediche che potrebbero esporre a rischi inaccettabili;
17. Presenza di altre malattie autoimmuni che possono interferire con la valutazione di efficacia (incluse ma non limitate a: artrite reumatoide, spondiloartrite, dermatomiosite/polimiosite, sclerosi sistemica, malattia mista del tessuto connettivo, ecc.).