Badanie RJMty19 w opornym na leczenie toczniu rumieniowatym układowym (SLE)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisz dobrowolnie umowę ICF i spodziewaj się zakończenia dalszych działań następczych.
2. Wiek 18–65 lat (w tym wartość graniczna), płeć nie jest ograniczona.
3. Zdiagnozowano SLE zgodnie z wersją poprawionych kryteriów EULAR/ACR z 2019 r.
4. Wskaźnik aktywności tocznia rumieniowatego układowego 2000 (SLEDAI-2K) wynik ≥ 8 punktów; Miano przeciwciał przeciwjądrowych ANA≥1:80 lub dodatnie przeciwciała anty-dsDNA i/lub anty-Sm.
5. Obecność aktywnego zajęcia narządów.

6. Posiadanie prawidłowej funkcji narządów oraz wyniki badań laboratoryjnych w okresie 7 dni przed wystąpieniem limfodeplecji muszą spełniać następujące kryteria:

   1. Funkcja krzepnięcia:

      • Fibrynogen ≥1,0 ​​g/l;
      • Czas częściowej tromboplastyny ​​​​aktywowanej ≤ 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN);
      • Czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5-krotność GGN.

   2. Funkcja wątroby:

      • aminotransferaza glutationowa (AST) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN);
      • aminotransferaza glutaminowy (ALT) ≤ 3-krotność górnej granicy normy (GGN);
      • bilirubina całkowita ≤ 1,5-krotność GGN, chyba że u pacjenta udokumentowano zespół Gilberta;
      • Do badania można włączyć pacjentów z zespołem Gilberta-Meulengrachta, u których bilirubina całkowita ≤ 3,0-krotność GGN i bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5-krotność GGN.

   3. Czynność nerek:

      • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5-krotność GGN lub klirens kreatyniny ≥ 60 ml/min;

   4. Pełna morfologia krwi:

      • Hemoglobina ≥ 80 g/l;
      • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/l;
      • Liczba płytek krwi ≥ 50 x 10^9/l;

   5. Funkcja krążeniowo-oddechowa:

      • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 45%;
      • Nasycenie tlenem ≥ 91%

7. U pacjentek w wieku rozrodczym w okresie badań przesiewowych wynik testu ciążowego powinien być ujemny. Każdy pacjent płci męskiej i żeńskiej w wieku rozrodczym musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji przez co najmniej sześć miesięcy od podpisania formularza świadomej zgody do zakończenia wlewu komórek. Poniżej opisano kobiety nie mogące zajść w ciążę (spełniające co najmniej jedno z poniższych kryteriów):

   1. Przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników;
   2. Medycznie rozpoznana niewydolność jajników;
   3. Medycznie uznawany za okres pomenopauzalny (co najmniej 12 kolejnych miesięcy menopauzy bez przyczyny patologicznej lub fizjologicznej).
8. Stosowanie hormonów i co najmniej dwóch standardowych leków immunosupresyjnych i co najmniej jednego leku biologicznego przez ponad sześć miesięcy bez spełnienia kryteriów LLDAS; lub alergia, nietolerancja i inne skutki uboczne związane z lekiem na składniki środka biologicznego uniemożliwiają dalsze zażywanie leku;
9. Oczekiwana długość życia powyżej 6 miesięcy;
10. Potwierdzono obecność limfocytów B CD19-dodatnich we krwi obwodowej metodą cytometrii przepływowej.

Kryteria wyłączenia:

1. Inne nowotwory złośliwe w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka skóry niebędącego czerniakiem (rak podstawnokomórkowy lub rak płaskonabłonkowy) lub raka in situ szyjki macicy;
2. Poważny zabieg chirurgiczny wymagający hospitalizacji w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym lub w jego trakcie;
3. Historia ciężkich alergii na leki lub konstytucji anafilaktycznej;
4. Choroba nerek: Zdiagnozowano aktywne, ciężkie toczniowe zapalenie nerek w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym, wymagające leczenia lekami zabronionymi w protokole badania w leczeniu aktywnego zapalenia nerek, hemodializą lub prednizonem w dawce ≥ 100 mg/d lub równoważnymi glikokortykosteroidami przez ≥14 dni; Klirens kreatyniny < 60 ml/min i kreatynina w surowicy > 1,5-krotność GGN w ciągu 1 tygodnia przed chemioterapią limfodeplecyjną;
5. Choroby ośrodkowego układu nerwowego: osoby z aktywnymi chorobami ośrodkowego układu nerwowego wywołanymi przez SLE lub inne niż SLE (w tym padaczka, psychoza, zespół organicznej encefalopatii, udar naczyniowo-mózgowy, zapalenie mózgu, zapalenie naczyń ośrodkowego układu nerwowego);
6. Choroby układu krążenia: niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association, nadciśnienie oporne na leczenie (Definicja nadciśnienia opornego na leczenie to: na podstawie poprawy stylu życia, rozsądnego i tolerowanego stosowania ≥3 leków przeciwnadciśnieniowych (w tym leków moczopędnych) przez ponad 1 miesiąc ciśnienie krwi nadal nie osiągnęło docelowego ciśnienia krwi (skurczowe ciśnienie krwi ≥ 150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 100 mmHg) lub przyjmowanie ≥4 leków przeciwnadciśnieniowych w celu skutecznej kontroli ciśnienia krwi) i ciężkie zaburzenia rytmu wymagające leczenia w wywiadzie ;
7. Dodatni antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciało rdzeniowe wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) i miano wirusa zapalenia wątroby typu B we krwi obwodowej (HBV) wyższe niż dolna granica wartości wykrywalności, dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) i zapalenie wątroby we krwi obwodowej Wirus C (HCV) RNA dodatni, dodatni wynik testu na ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), dodatni wynik testu DNA na wirusa cytomegalii (CMV), dodatni wynik testu na kiłę;
8. Obecność czynnej lub niekontrolowanej infekcji wymagającej leczenia ogólnoustrojowego (innej niż zwykłe zakażenie dróg moczowych lub zakażenie górnych dróg oddechowych) i aktualnie otrzymującej leczenie supresyjne w przypadku jakiejkolwiek przewlekłej infekcji (takiej jak gruźlica, pneumocystoza, wirus cytomegalii, wirus opryszczki pospolitej, półpasiec i prątki atypowe) ; nieleczona utajona infekcja gruźlicą;
9. Istnieją dowody kliniczne wskazujące na obecność ważnych, niestabilnych lub niekontrolowanych ostrych lub przewlekłych chorób, które nie są spowodowane przez SLE (tj. nowotwory układu sercowo-naczyniowego, płucnego, hematologicznego, żołądkowo-jelitowego, wątroby, nerek, neurologicznego, nowotworów złośliwych lub chorób zakaźnych), które zdaniem badaczy mogą zafałszować wyniki badania lub narazić uczestników na niepotrzebne ryzyko;
10. Szczepienie żywą lub atenuowaną żywą szczepionką w ciągu 1 miesiąca przed badaniem przesiewowym;
11. Historia / przygotowanie do przeszczepienia narządu lub przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych;
12. Otrzymał terapię CAR-T lub inną terapię komórkową modyfikowaną genetycznie przed włączeniem;

13. Czy otrzymywałeś którykolwiek z poniższych sposobów leczenia SLE:

    1. Stosowanie terapeutycznych dawek kortykosteroidów (określanych jako prednizon lub jego odpowiednik > 20 mg/d) w ciągu 72 godzin przed chemioterapią limfodeplecyjną lub wlewem RJMty19;
    2. Leczenie SLE jakimkolwiek innym badanym lekiem klinicznym w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania. Jednakże włączenie jest dozwolone, jeśli okres leczenia w ramach badania jest nieskuteczny lub choroba uległa progresji, a przed włączeniem upłynęły co najmniej 3 okresy półtrwania;
    3. Otrzymał belimumab w ciągu 8 tygodni i przeciwciało monoklonalne anty-CD20 (np. rytuksymab) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
    4. Transfuzja krwi, koncentratu krwinek czerwonych i transfuzji płytek krwi w ciągu 6 tygodni przed włączeniem;
    5. Plazmaferezę i plazmaferezę leczono w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem;
14. Wrodzony niedobór immunoglobulin;
15. Brał udział w innych badaniach klinicznych w ciągu ostatnich 3 miesięcy, z wyjątkiem badań klinicznych, które zostały ocenione przez badacza jako niemające wpływu na bezpieczeństwo i skuteczność badanego leku, takich jak nieinterwencyjne badania obserwacyjne;
16. W ocenie badacza i/lub kryteriów klinicznych istnieją przeciwwskazania do którejkolwiek procedury badawczej lub inne schorzenia, które mogą narażać się na niedopuszczalne ryzyko;
17. Obecność innych chorób autoimmunologicznych, które mogą zakłócać ocenę skuteczności (w tym między innymi: reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie stawów kręgosłupa, zapalenie skórno-mięśniowe/zapalenie wielomięśniowe, twardzina układowa, mieszana choroba tkanki łącznej itp.).