Un estudio de RJMty19 en el lupus eritematoso sistémico refractario (LES)

Criterios de inclusión:

1. Firmar voluntariamente un MCI y esperar completar el seguimiento posterior.
2. Edad entre 18 y 65 años (incluido el valor límite), el género no está limitado.
3. Diagnosticado de LES según la versión EULAR/ACR 2019 de los criterios revisados.
4. Puntuación del índice de actividad de la enfermedad del lupus eritematoso sistémico 2000 (SLEDAI-2K) ≥ 8 puntos; Título de anticuerpos antinucleares ANA≥1:80, o anticuerpos anti-dsDNA y/o anti-Sm positivos.
5. Presencia de afectación activa de órganos.

6. Tener una función orgánica adecuada y los resultados de las pruebas de laboratorio dentro de los 7 días anteriores a la linfodepleción deben cumplir los siguientes criterios:

   1. Función de coagulación:

      • Fibrinógeno ≥1,0 ​​g/L;
      • Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN);
      • Tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el LSN.

   2. Función del hígado:

      • Glutatión aminotransferasa (AST) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN);
      • Aminotransferasa glutámica (ALT) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN);
      • Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto tenga síndrome de Gilbert documentado;
      • Se pueden incluir sujetos con síndrome de Gilbert-Meulengracht con bilirrubina total ≤ 3,0 veces el LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 veces el LSN.

   3. Función renal:

      • Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min;

   4. Hemograma completo:

      • Hemoglobina ≥ 80 g/L;
      • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10^9/l;
      • Recuento de plaquetas ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Función cardiopulmonar:

      • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 45%;
      • Saturación de oxígeno ≥ 91%

7. Las pacientes mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa durante el período de selección. Todos los pacientes, hombres y mujeres en edad fértil, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz durante al menos seis meses desde el momento en que firman el formulario de consentimiento informado hasta el final de la infusión de células. A continuación se describen las mujeres en edad fértil (que cumplen al menos 1 de los siguientes criterios):

   1. Haber sido sometido a una histerectomía u ooforectomía bilateral;
   2. Insuficiencia ovárica médicamente reconocida;
   3. Médicamente reconocida como posmenopáusica (al menos 12 meses consecutivos de menopausia sin causa patológica o fisiológica).
8. Uso de hormonas y al menos dos inmunosupresores estándar y al menos un agente biológico durante más de seis meses sin cumplir con los criterios LLDAS; o la alergia, intolerancia y otros efectos secundarios relacionados con el fármaco a los componentes del agente biológico imposibilitan al usuario continuar;
9. Esperanza de vida superior a 6 meses;
10. Presencia confirmada de células B CD19 positivas en sangre periférica mediante citometría de flujo.

Criterio de exclusión:

1. Otras neoplasias malignas dentro de los 5 años anteriores a la selección, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente (carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas) o carcinoma in situ del cuello uterino;
2. Cirugía mayor que requiera hospitalización dentro de las 4 semanas anteriores a la selección o durante la selección;
3. Historial de alergias graves a medicamentos o constitución anafiláctica;
4. Enfermedad renal: diagnosticado con nefritis lúpica grave activa dentro de las 8 semanas previas a la selección, que requiere tratamiento con medicamentos prohibidos por el protocolo del estudio para el tratamiento de la nefritis activa, hemodiálisis o dosis de prednisona ≥ 100 mg/d, o glucocorticoides equivalentes durante ≥14 días; Tasa de aclaramiento de creatinina < 60 ml/min y creatinina sérica > 1,5 veces el LSN en la semana anterior a la quimioterapia linfodeplectora;
5. Enfermedades del sistema nervioso central: aquellos con enfermedades activas del sistema nervioso central causadas por LES o no LES (incluidas epilepsia, psicosis, síndrome de encefalopatía orgánica, accidente cerebrovascular, encefalitis, vasculitis del sistema nervioso central);
6. Enfermedad cardiovascular: angina inestable, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association, hipertensión refractaria (la definición de hipertensión refractaria es: sobre la base de la mejora del estilo de vida, el uso razonable y tolerable de ≥3 fármacos antihipertensivos (incluidos los diuréticos) durante más de 1 mes, la presión arterial aún no ha alcanzado el objetivo (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg) o está tomando ≥4 medicamentos antihipertensivos para controlar eficazmente la presión arterial) y antecedentes de arritmias graves que requieren medicación ;
7. Antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb) positivo y prueba de título de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica superior al límite inferior del valor de detección, anticuerpos del virus de la hepatitis C (VHC) positivo y hepatitis en sangre periférica. ARN del virus C (VHC) positivo, anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) positivo, prueba de ADN del citomegalovirus (CMV) positiva, prueba de sífilis positiva;
8. Presencia de infección activa o incontrolable que requiera tratamiento sistémico (que no sea una simple infección del tracto urinario o una infección del tracto respiratorio superior) y que actualmente esté recibiendo terapia supresora para cualquier infección crónica (como tuberculosis, pneumocystis, citomegalovirus, virus del herpes simple, herpes zóster y micobacterias atípicas). ; infección tuberculosa latente no tratada;
9. Existe evidencia clínica que muestra la presencia de enfermedades agudas o crónicas importantes, inestables o no controladas no causadas por LES (es decir, cardiovasculares, pulmonares, hematológicas, gastrointestinales, hepáticas, renales, neurológicas, tumores malignos o enfermedades infecciosas), que los investigadores creen que pueden confundir los resultados del estudio o exponer a los sujetos a riesgos innecesarios;
10. Vacunación con vacuna viva o viva atenuada dentro del mes anterior al cribado;
11. Antecedentes de/preparación para someterse a un trasplante de órganos o un trasplante de células madre hematopoyéticas;
12. Recibió terapia CAR-T u otra terapia celular modificada genéticamente antes de la inscripción;

13. Ha recibido alguno de los siguientes tratamientos para el LES:

    1. Uso de dosis terapéuticas de corticosteroides (definidos como prednisona o equivalente> 20 mg/d) dentro de las 72 horas previas a la quimioterapia linfodeplectora o la infusión de RJMty19;
    2. Tratamiento del LES con cualquier otro agente en investigación clínica dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Sin embargo, se permite la inscripción si el período de tratamiento del estudio es ineficaz o la enfermedad ha progresado y han transcurrido al menos 3 vidas medias antes de la inscripción;
    3. Recibió belimumab dentro de las 8 semanas y anticuerpo monoclonal anti-CD20 (p. ej., rituximab) dentro de los 6 meses previos a la selección;
    4. Transfusión de sangre, concentrado de glóbulos rojos y transfusión de plaquetas dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción;
    5. La plasmaféresis y la plasmaféresis se trataron dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción;
14. Deficiencia congénita de inmunoglobulinas;
15. Participó en otros estudios clínicos dentro de los 3 meses anteriores, excepto estudios clínicos que hayan sido evaluados por el investigador como si no interfirieran con la seguridad y eficacia del fármaco del estudio, como estudios observacionales sin intervención;
16. A juicio del investigador y/o criterio clínico, existen contraindicaciones para cualquiera de los procedimientos del estudio u otras condiciones médicas que puedan exponer a riesgos inaceptables;
17. Presencia de otras enfermedades autoinmunes que puedan interferir con la evaluación de la eficacia (incluidas, entre otras: artritis reumatoide, espondiloartritis, dermatomiositis/polimiositis, esclerosis sistémica, enfermedad mixta del tejido conectivo, etc.).