En undersøgelse af RJMty19 i refraktær systemisk lupus erythematosus (SLE)

Inklusionskriterier:

1. Underskriv frivilligt en ICF og forvent at gennemføre den efterfølgende opfølgning.
2. Alder 18-65 år (inklusive grænseværdi), køn er ikke begrænset.
3. Diagnosticeret med SLE i henhold til 2019 EULAR/ACR-versionen af ​​de reviderede kriterier.
4. Systemisk Lupus Erythematosus Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K) score ≥ 8 point; Anti-nuklear antistoftiter ANA≥1:80 eller positive anti-dsDNA og/eller anti-Sm antistoffer.
5. Tilstedeværelse af aktiv organinvolvering.

6. At have passende organfunktion og laboratorietestresultaterne inden for 7 dage før lymfodepletionen skal opfylde følgende kriterier:

   1. Koagulationsfunktion:

      • Fibrinogen ≥1,0 ​​g/l;
      • Aktiveret partiel tromboplastintid ≤ 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN);
      • Protrombintid (PT) ≤ 1,5 gange ULN.

   2. Leverfunktion:

      • Glutathionaminotransferase (AST) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal (ULN);
      • Glutaminisk aminotransferase (ALT) ≤ 3 gange den øvre grænse for normal (ULN);
      • Total bilirubin ≤ 1,5 gange ULN, medmindre forsøgspersonen har dokumenteret Gilbert syndrom;
      • Personer med Gilbert-Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤ 3,0 gange ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 gange ULN kan inkluderes.

   3. Nyrefunktion:

      • Serumkreatinin ≤ 1,5 gange ULN eller en kreatininclearance ≥ 60 ml/min;

   4. Fuldstændig blodtælling:

      • Hæmoglobin ≥ 80 g/l;
      • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
      • Blodpladeantal ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Hjerte-lungefunktion:

      • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45%;
      • Iltmætning ≥ 91 %

7. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder bør have en negativ graviditetstest i screeningsperioden. Alle mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en effektiv præventionsmetode i mindst seks måneder fra det tidspunkt, hvor de underskriver den informerede samtykkeerklæring, indtil celleinfusionens afslutning. Kvindelige forsøgspersoner med ikke-fertilitet (der opfylder mindst 1 af følgende kriterier) er beskrevet nedenfor:

   1. Har gennemgået en hysterektomi eller bilateral oophorektomi;
   2. Medicinsk anerkendt ovariesvigt;
   3. Medicinsk anerkendt som postmenopausal (mindst 12 på hinanden følgende måneders overgangsalder uden patologisk eller fysiologisk årsag).
8. Brug af hormoner og mindst to standardimmunsuppressiva og mindst et biologisk middel i mere end seks måneder uden at opfylde LLDAS-kriterierne; eller allergi, intolerance og andre lægemiddelrelaterede bivirkninger over for komponenterne i det biologiske middel gør det umuligt for brugeren at fortsætte;
9. Forventet levetid større end 6 måneder;
10. Bekræftet tilstedeværelse af CD19 positive B-celler i perifert blod ved flowcytometri.

Ekskluderingskriterier:

1. Andre maligniteter inden for 5 år før screening, undtagen tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft (basalcellekarcinom eller pladecellecarcinom) eller carcinom in situ i livmoderhalsen;
2. Større operation, der kræver hospitalsindlæggelse inden for 4 uger før screening eller under screening;
3. Anamnese med alvorlige lægemiddelallergier eller anafylaktisk konstitution;
4. Nyresygdom: Diagnosticeret med aktiv alvorlig lupus nefritis inden for 8 uger før screening, der kræver behandling med lægemidler, der er forbudt i henhold til undersøgelsesprotokollen til behandling af aktiv nefritis, hæmodialyse eller prednison dosis ≥ 100 mg/d eller tilsvarende glukokortikoider i ≥14 dage; Kreatinin-clearance-hastighed < 60 ml/min og serum-kreatinin > 1,5 gange ULN inden for 1 uge før lymfodepletterende kemoterapi;
5. Sygdomme i centralnervesystemet: dem med aktive sygdomme i centralnervesystemet forårsaget af SLE eller ikke-SLE (inklusive epilepsi, psykose, organisk encefalopatisyndrom, cerebrovaskulær ulykke, encephalitis, vaskulitis i centralnervesystemet);
6. Hjerte-kar-sygdom: ustabil angina, myokardieinfarkt, New York Heart Association klasse III eller IV hjerteinsufficiens, refraktær hypertension (Definitionen af ​​refraktær hypertension er: baseret på forbedring af livsstil, rimelig og tolerabel brug af ≥3 antihypertensiva (inklusive diuretika) i mere end 1 måned nåede blodtrykket stadig ikke målet (systolisk blodtryk ≥ 150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg) eller tager ≥ 4 antihypertensiva til effektivt at kontrollere blodtrykket) og en historie med alvorlige arytmier, der kræver medicin ;
7. Positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb) og perifert blod hepatitis B virus (HBV) DNA titer test højere end den nedre grænse for detektionsværdien, hepatitis C virus (HCV) antistof positiv og perifer blod hepatitis C virus (HCV) RNA positiv, human immundefekt virus (HIV) antistof positiv, cytomegalovirus (CMV) DNA test positiv, syfilis test positiv;
8. Tilstedeværelse af aktiv eller ukontrollerbar infektion, der kræver systemisk behandling (bortset fra simpel urinvejsinfektion eller øvre luftvejsinfektion) og i øjeblikket modtager suppressiv behandling for enhver kronisk infektion (såsom tuberkulose, pneumocystis, cytomegalovirus, herpes simplex virus, herpes zoster og atypiske mycobakterier) ; ubehandlet latent tuberkuloseinfektion;
9. Der er klinisk evidens, der viser tilstedeværelsen af ​​vigtige, ustabile eller ukontrollerede akutte eller kroniske sygdomme, der ikke er forårsaget af SLE (dvs. kardiovaskulære, pulmonale, hæmatologiske, gastrointestinale, lever-, nyre-, neurologiske, ondartede tumorer eller infektionssygdomme), som forskere mener kan forvirre undersøgelsesresultaterne eller udsætte forsøgspersoner for unødvendige risici;
10. Vaccination med levende eller svækket levende vaccine inden for 1 måned før screening;
11. Anamnese med/forbereder sig på at gennemgå organtransplantation eller hæmatopoietisk stamcelletransplantation;
12. Modtog CAR-T-terapi eller anden genmodificeret celleterapi før tilmelding;

13. Har modtaget en af ​​følgende behandlinger for SLE:

    1. Brug af terapeutiske doser af kortikosteroider (defineret som prednison eller tilsvarende > 20 mg/d) inden for 72 timer før lymfodepleterende kemoterapi eller RJMty19-infusion;
    2. Behandling af SLE med ethvert andet klinisk forsøgsmiddel inden for 4 uger før indskrivning. Tilmelding er dog tilladt, hvis undersøgelsesbehandlingsperioden er ineffektiv, eller sygdommen er skredet frem, og der er gået mindst 3 halveringstider før indskrivningen;
    3. Modtog belimumab inden for 8 uger og anti-CD20 monoklonalt antistof (f.eks. rituximab) inden for 6 måneder før screening;
    4. Blodtransfusion, pakkede røde blodlegemer og blodpladetransfusion inden for 6 uger før tilmelding;
    5. Plasmaferese og plasmaferese blev behandlet inden for 3 måneder før indskrivning;
14. Medfødt immunoglobulinmangel;
15. Deltog i andre kliniske undersøgelser inden for de foregående 3 måneder, bortset fra kliniske undersøgelser, der er blevet vurderet af investigator som ikke interfererer med undersøgelseslægemidlets sikkerhed og effekt, såsom ikke-interventionsobservationsundersøgelser;
16. Efter investigators vurdering og/eller kliniske kriterier er der kontraindikationer for nogen af ​​undersøgelsesprocedurerne eller andre medicinske tilstande, der kan udsætte for uacceptable risici;
17. Tilstedeværelse af andre autoimmune sygdomme, der kan interferere med evalueringen af ​​effektiviteten (herunder, men ikke begrænset til: leddegigt, spondyloarthritis, dermatomyositis/polymyositis, systemisk sklerose, blandet bindevævssygdom osv.).