Eine Studie zu RJMty19 bei refraktärem systemischem Lupus erythematodes (SLE)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnen Sie freiwillig eine ICF und rechnen Sie damit, die anschließende Nachverfolgung abzuschließen.
2. Alter 18 bis 65 Jahre (einschließlich Grenzwert), das Geschlecht ist nicht begrenzt.
3. Gemäß der EULAR/ACR-Version 2019 der überarbeiteten Kriterien wurde SLE diagnostiziert.
4. Systemischer Lupus erythematodes Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K)-Wert ≥ 8 Punkte; Anti-nukleärer Antikörpertiter ANA≥1:80 oder positive Anti-dsDNA- und/oder Anti-Sm-Antikörper.
5. Vorliegen einer aktiven Organbeteiligung.

6. Eine ordnungsgemäße Organfunktion und die Labortestergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der Lymphodepletion müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Koagulationsfunktion:

      • Fibrinogen ≥1,0 ​​g/L;
      • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
      • Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache ULN.

   2. Leberfunktion:

      • Glutathionaminotransferase (AST) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
      • Glutamische Aminotransferase (ALT) ≤ 3-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN);
      • Gesamtbilirubin ≤ 1,5-fache ULN, es sei denn, der Proband hat ein Gilbert-Syndrom dokumentiert;
      • Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fachem ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5-fachem ULN können eingeschlossen werden.

   3. Nierenfunktion:

      • Serumkreatinin ≤ 1,5-faches ULN oder eine Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min;

   4. Komplettes Blutbild:

      • Hämoglobin ≥ 80 g/L;
      • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 10^9/L;
      • Thrombozytenzahl ≥ 50 x 10^9/L;

   5. Herz-Lungen-Funktion:

      • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %;
      • Sauerstoffsättigung ≥ 91 %

7. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte während des Screeningzeitraums ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Alle männlichen und weiblichen Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für mindestens sechs Monate vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis zum Ende der Zellinfusion eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Weibliche Probanden mit nicht gebärfähigem Potenzial (die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen) werden nachstehend beschrieben:

   1. sich einer Hysterektomie oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;
   2. ärztlich anerkanntes Eierstockversagen;
   3. Medizinisch anerkannt als postmenopausal (mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate Menopause ohne pathologische oder physiologische Ursache).
8. Verwendung von Hormonen und mindestens zwei Standard-Immunsuppressiva und mindestens einem biologischen Wirkstoff über mehr als sechs Monate, ohne die LLDAS-Kriterien zu erfüllen; oder Allergien, Unverträglichkeiten und andere arzneimittelbedingte Nebenwirkungen auf die Bestandteile des biologischen Wirkstoffs machen es für den Anwender unmöglich, weiterzumachen;
9. Lebenserwartung größer als 6 Monate;
10. Bestätigtes Vorhandensein von CD19-positiven B-Zellen im peripheren Blut mittels Durchflusszytometrie.

Ausschlusskriterien:

1. Andere bösartige Erkrankungen innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, außer ausreichend behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom oder Plattenepithelkarzinom) oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses;
2. Größere Operation, die einen Krankenhausaufenthalt innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder während des Screenings erfordert;
3. Schwere Arzneimittelallergien oder anaphylaktische Konstitution in der Vorgeschichte;
4. Nierenerkrankung: Innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening wurde eine aktive schwere Lupusnephritis diagnostiziert, die eine Behandlung mit Arzneimitteln erforderte, die im Studienprotokoll zur Behandlung der aktiven Nephritis verboten sind, Hämodialyse oder Prednison-Dosis ≥ 100 mg/Tag oder gleichwertige Glukokortikoide für ≥ 14 Tage; Kreatinin-Clearance-Rate < 60 ml/min und Serumkreatinin > 1,5-faches ULN innerhalb einer Woche vor der lymphodepletierenden Chemotherapie;
5. Erkrankungen des Zentralnervensystems: Patienten mit aktiven Erkrankungen des Zentralnervensystems, die durch SLE oder Nicht-SLE verursacht werden (einschließlich Epilepsie, Psychose, organisches Enzephalopathiesyndrom, zerebrovaskulärer Unfall, Enzephalitis, Vaskulitis des Zentralnervensystems);
6. Herz-Kreislauf-Erkrankungen: instabile Angina pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association, refraktäre Hypertonie (Die Definition von refraktärer Hypertonie lautet: auf der Grundlage einer Verbesserung des Lebensstils, einer angemessenen und tolerierbaren Einnahme von ≥3 blutdrucksenkenden Arzneimitteln (einschließlich Diuretika) der Blutdruck seit mehr als einem Monat immer noch nicht den Zielwert erreicht (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) oder Einnahme von ≥4 blutdrucksenkenden Arzneimitteln zur wirksamen Kontrolle des Blutdrucks und eine Vorgeschichte schwerer Herzrhythmusstörungen, die eine Behandlung erfordern ;
7. Positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) und peripherer Blut-Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Titertest höher als die untere Grenze des Nachweiswerts, Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper positiv und periphere Bluthepatitis C-Virus (HCV) RNA-positiv, Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Antikörper positiv, Cytomegalovirus (CMV) DNA-Test positiv, Syphilis-Test positiv;
8. Vorliegen einer aktiven oder unkontrollierbaren Infektion, die eine systemische Behandlung erfordert (außer einer einfachen Harnwegsinfektion oder einer Infektion der oberen Atemwege) und derzeit unterdrückende Therapie gegen eine chronische Infektion (wie Tuberkulose, Pneumocystis, Zytomegalievirus, Herpes-simplex-Virus, Herpes Zoster und atypische Mykobakterien) ; unbehandelte latente Tuberkulose-Infektion;
9. Es gibt klinische Beweise für das Vorliegen wichtiger, instabiler oder unkontrollierter akuter oder chronischer Krankheiten, die nicht durch SLE verursacht werden (d. h. kardiovaskuläre, pulmonale, hämatologische, gastrointestinale, hepatische, renale, neurologische, bösartige Tumoren oder Infektionskrankheiten), von denen Forscher glauben, dass sie die Studienergebnisse verfälschen oder die Probanden unnötigen Risiken aussetzen könnten;
10. Impfung mit Lebendimpfstoff oder abgeschwächtem Lebendimpfstoff innerhalb eines Monats vor dem Screening;
11. Vorgeschichte/Vorbereitung auf eine Organtransplantation oder hämatopoetische Stammzelltransplantation;
12. Vor der Einschreibung eine CAR-T-Therapie oder eine andere genmodifizierte Zelltherapie erhalten haben;

13. Eine der folgenden Behandlungen gegen SLE erhalten haben:

    1. Anwendung therapeutischer Dosen von Kortikosteroiden (definiert als Prednison oder Äquivalent > 20 mg/Tag) innerhalb von 72 Stunden vor einer lymphodepletierenden Chemotherapie oder RJMty19-Infusion;
    2. Behandlung von SLE mit einem anderen klinischen Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Die Einschreibung ist jedoch zulässig, wenn die Studienbehandlungsdauer unwirksam ist oder die Krankheit fortgeschritten ist und vor der Einschreibung mindestens drei Halbwertszeiten verstrichen sind;
    3. innerhalb von 8 Wochen Belimumab und innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper (z. B. Rituximab) erhalten haben;
    4. Bluttransfusion, Erythrozytenkonzentrat und Blutplättchentransfusion innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung;
    5. Plasmapherese und Plasmapherese wurden innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung behandelt;
14. Angeborener Immunglobulinmangel;
15. Teilnahme an anderen klinischen Studien innerhalb der letzten 3 Monate, mit Ausnahme klinischer Studien, die vom Prüfer als nicht beeinträchtigend für die Sicherheit und Wirksamkeit des Studienmedikaments bewertet wurden, wie z. B. Beobachtungsstudien ohne Intervention;
16. Nach Einschätzung des Prüfarztes und/oder nach klinischen Kriterien bestehen Kontraindikationen für die Studienabläufe oder andere medizinische Bedingungen, die zu inakzeptablen Risiken führen können.
17. Vorliegen anderer Autoimmunerkrankungen, die die Beurteilung der Wirksamkeit beeinträchtigen können (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritis, Dermatomyositis/Polymyositis, systemische Sklerose, gemischte Bindegewebserkrankung usw.).