Behandling av distal ondartet biliær obstruksjon med utildekkede, delvis dekkede eller helt dekkede metallstents

Bakgrunn

Maligniteter som forårsaker distal ondartet galleobstruksjon kan oppstå fra bukspyttkjertelen, den distale gallegangen, papillen til Vater eller tolvfingertarmen. Bukspyttkjertelkreft er mer vanlig med en forekomst på 11,9/100 000/år, de andre diagnosene utgjør 2,5/100 000/år, dermed en total forekomst på rundt 14,4/100 000/år.

De ovennevnte svulstene kan forårsake okklusjon av gallegangen med påfølgende gulsott. Leverfunksjonen er svekket, og kløe forårsaket av gulsott er forstyrrende. Kun 15-20 % av pasientene er egnet for kurativ kirurgi siden symptomene ofte er vage, og diagnosen er forsinket. Således kan svulsten ved presentasjon være lokalt fremskreden eller metastasert. Høy alder og komorbiditet kan også gjøre kirurgi umulig. Derfor er terapi ofte palliativ, ikke minst rettet mot å lindre gulsott.

Målet med stentbehandling er å lindre gulsott, og symptomer forbundet med gallegangokkklusjon. ERCP-teknikken er generelt førstevalget i galleintervensjonen. Stentingen kan være komplisert av dysfunksjon i drenasjen, som kan være forårsaket av stentokklusjon av rusk eller tumorovervekst/innvekst, og stentmigrasjon er ikke uvanlig. En gjentatt biliær intervensjon er nødvendig, men kan være vanskelig eller til og med umulig på grunn av tumorprogresjon. Det er derfor viktig at stentbehandlingen er effektiv med rask lindring av gulsott, og at åpningstiden er lang.

Opprinnelig ble plaststenter brukt i ERCP-prosedyrene, men nå er selvekspanderbare metallstenter (SEMS) mer vanlig. Det finnes flere randomiserte kontrollerte studier (RCT), inkludert en fra vår egen gruppe, og metanalyser som viser at SEMS har lengre patency tid, og er mer kostnadseffektive enn plaststentene i behandlingen av distal malign galleobstruksjon. SEMS ble opprinnelig laget av stål, men nå er nitinol-legeringer mer vanlig brukt og har blitt funnet overlegne med lengre åpenhetstid/mindre hyppighet av stentsvikt som vist i en nylig studie. Da de først ble utviklet, ble SEMS produsert uten et dekke (udekket, UC-SEMS), men for å forhindre tumorinnvekst gjennom metallnettet ble SEMS utviklet med et plastdekke, dekket, C-SEMS. Belegget kan omfatte hele lengden av SEMS (helt dekket, FC-SEMS) eller spare 0,5-1 cm endene av SEMS (halvdekket, SC-SEMS).

Det er flere RCT-er som sammenligner UC-SEMS med SC-SEMS. Resultatene er i konflikt med noen RCT-er som viser at SC-SEMS har en lengre patency-tid, mens andre ikke har oppdaget noen forskjell mellom de to typene SEMS. FC-SEMS har blitt introdusert mer nylig med forskjellige utfall sammenlignet med UC-SEMS. Det er ingen RCT-er som sammenligner FC-SEMS med SC-SEMS og UC-SEMS.

UC-SEMS vil ofte feste seg godt til vevet i strikturen, men tumorinnvekst kan svekke stentfunksjonen. Dekket kan hindre innvekst, men det er økt risiko for migrering. Den nakne proksimale enden av SC-SEMS kan redusere denne risikoen, men i analogi med UC-SEMS kan de feste seg fast og forhindre stentbytte. Motsatt kan FC-SEMS byttes ut i tilfelle funksjonssvikt. Bortsett fra tumorinnvekst og stentdislokasjon kan SEMS-dysfunksjon være forårsaket av proksimal eller distal overvekst eller epitelhyperplasi på innsiden av stenten.

Som konklusjon kan FC-SEMS ha fordeler sammenlignet med SC-SEMS eller UC-SEMS, men disse tre stenttypene har ikke blitt sammenlignet i RCT.

Mål

Målet med studien er å undersøke hvilken type SEMS som er overlegen med hensyn til frekvensen av stentsvikt og åpenhetstid (primært utfall). Dessuten analyseres mekanismene bak stentsviktene. Hyppigheten og typene av komplikasjoner studeres, og patentoverlevelsestid registreres. Studien undersøker også om det er forskjell i vanskelighetsgrad i plasseringen av de tre typene stenter.

Metoder

Den nåværende studien er en svensk, trearmet randomisert kontrollert multisenterstudie som inkluderer 450 pasienter. Disse pasientene med distal, ondartet biliær obstruksjon er ikke egnet for radikal reseksjon (fremskreden/metastasert sykdom, komorbiditet, høy alder) behandles palliativt med SEMS. Pasienter har blitt undersøkt med flerfase-CT. Palliativ onkologisk terapi kan også brukes. Etter muntlig og skriftlig samtykke, randomiseres pasientene til å motta en enkelt 10 mm i diameter UC-SEMS, SC-SEMS eller FC-SEMS satt inn ved ERCP med en lengde på seks eller åtte cm, multiple stenting er ikke tillatt. Randomisering utføres ved ERCP når guidetråden har passert stenosen i gallegangen. 150 pasienter er allokert til hver arm ved hjelp av en randomiseringsliste og forseglede konvolutter. Blokker med ti konvolutter deles ut til de deltakende sentrene og fylles på etterspørsel. Studien er godkjent av den svenske etikprövningsmyndigheten (2017/416).

Hvis pasientens tilstand forbedres etter stenting eller radiologien etter revurdering viser at en reseksjon er mulig, vil pasienten forlate studien og fortsette til operasjonen. Plassering av en SEMS i denne situasjonen som en midlertidig biliær drenering, før en reseksjon, er ingen ulempe. I motsetning til dette, med den overlegne funksjonen til en SEMS sammenlignet med en plaststent, oppnås en raskere galleavlastning uten tidlig stentsvikt uten å gjøre kirurgi vanskeligere (Cavell et al. 2013). Det er derfor akseptabelt at sporadiske pasienter inkluderes i en palliativ setting, og etter revurdering kan fortsette til operasjon.

De statistiske beregningene er utført av Uppsala Clinical Research Center, UCR. I henhold til effektberegningen kan det påvises en forskjell i stentsvikt på 14 % med en kraft på 80 %, alfa =0,05, hvis 150 pasienter er inkludert i hver studiearm. En mindre forskjell er ikke vurdert til å være klinisk signifikant. Inkluderingstiden er beregnet til tre år, og oppfølgingstiden er 12 måneder.

Det er tretten deltakende sykehus, syv universitetssykehus og seks andre store sykehus. Sentrene som deltar er:

Universitetssykehuset i Uppsala, Karolinska universitetssykehuset i Huddinge, Universitetssykehuset i Örebro, Universitetssykehuset i Lund, Universitetssykehuset i Malmö, Sahlgrenska universitetssykehuset i Gøteborg, Universitetssykehuset i Umeå, Sydsjukhuset i Stockholm, Danderyds sykehus i Stockholm, Capio S: t Görans sykehus i Stockholm, Skaraborgs sykehus i Skövde, Sentralsykehuset i Västerås, Sentralsykehuset i Karlstad.

Inkludering

1. Obstruktiv gulsott (S-Bilirubin > 50 μmol /L). Innledende behandling etter lokal rutine, laboratorietest, abdominal CT, ofte thorax CT, og UL. Disse undersøkelsene sammen med den kliniske informasjonen støtter funnet av en distal malign okklusjon, og en ERCP utføres.
2. ERCP viser en tilsynelatende ondartet distal gallestenose lokalisert mer enn 2 cm under hilum i leveren.
3. Pasienten har vist seg ikke egnet for kurativ kirurgi med en lokal til avansert svulst (ikke en kandidat for nedstadie) eller metastatisk sykdommer. Pasientens alder og komorbiditet kan også utelukke større operasjoner. Hvis undersøkelsene og evalueringen ikke er fullført på tidspunktet for ERCP, er det tillatt å plassere en midlertidig plastisk endoprotese.
4. Pasientinformasjon. Studien er godkjent av den svenske etikprövningsmyndigheten (2017/416) som en multisenterstudie inkludert en godkjenning for alle de deltakende sentrene. Godkjenningen av pasienten kan trekkes tilbake i løpet av studien og vil ikke påvirke den videre behandlingen som utføres i henhold til rutinen til den deltakende klinikken.
5. Randomisering. Hvis pasienten har sagt ja til å delta i studien, utføres randomiseringen ved ERCP-prosedyren når galleveiene er kanylert, og guidetråden har passert stenosen. Pasienten tildeles UC SEMS, SC eller FC SEMS ved hjelp av forseglede, ugjennomsiktige konvolutter.

Sluttpunkt for oppfølging -12 måneder - er når/hvis:

1. Pasienten er fulgt >12 måneder med patentstent.
2. Pasienten utløper med patentstent <12 måneder.
3. Pasienten er funnet resektabel og gjennomgått kurativ kirurgi eller en bilio-enterisk by-pass (en gastro-enteroanastomose eller en duodenal stent er ikke en eksklusjonsgrunn).
4. Stentdysfunksjon med en påfølgende intervensjon, dvs. gjentatt ERCP eller PTC = "objektiv stentsvikt".
5. Stentdysfunksjon, gulsott eller kolangitt, men ikke intervensjon er foretatt på grunn av dårlig tilstand hos pasienten, "klinisk stentsvikt" er også et endepunkt.
6. Pasienten nekter videre oppfølging.

Følge opp

Det er oppfølging 1 måned etter ERCP/randomisering inkl. laboratorietester, og dersom pasienttilstanden tillater det også besøk på poliklinikken. Følgende månedlige kontroller utføres per telefon med spørsmål angående symptomer på stentdysfunksjon.

Betydning

Hvis en stenttype er overlegen, bør den anbefales for videre bruk. Hvis stentene er like, er det et argument for å sette inn bare FC SEMS siden de også kan trekkes ut og erstattes ved okkludering, noe som kan være et bedre alternativ enn stent i stentplassering (plastisk endoprotese eller SEMS). Parallelt med utviklingen av nye onkologiske strategier vil det sannsynligvis være et behov for SEMS-ekstraksjon eller -erstatning, dvs. radiofrekvens, irreversibel elektroporasjon eller fotodynamisk behandling. Dessuten, i en situasjon der en godartet tilstand ikke kan utelukkes, er muligheten for SEMS-fjerning viktig. Lagring av SEMS i endoskopienhetene vil også bli forenklet, og billigere dersom det kun er behov for én type SEMS.