Trattamento dell'ostruzione biliare maligna distale mediante stent metallici scoperti, parzialmente coperti o completamente coperti

Sfondo

Le neoplasie che causano un'ostruzione biliare maligna distale possono originare dal pancreas, dal dotto biliare distale, dalla papilla di Vater o dal duodeno. Il cancro al pancreas è più comune con un'incidenza di 11,9/100.000/anno, le altre diagnosi rappresentano 2,5/100.000/anno, quindi un'incidenza totale di circa 14,4/100.000/anno.

I tumori sopra menzionati possono causare l'occlusione del dotto biliare con conseguente ittero. La funzionalità epatica è compromessa e il prurito causato dall'ittero è fastidioso. Solo il 15-20% dei pazienti è idoneo alla chirurgia curativa poiché i sintomi spesso sono vaghi e la diagnosi è tardiva. Pertanto, alla presentazione, il tumore può essere localmente avanzato o metastatizzato. Anche l’età elevata e la comorbilità possono rendere impossibile l’intervento chirurgico. Pertanto, la terapia è spesso palliativa, mirando anche ad alleviare l'ittero.

Lo scopo del trattamento con stent è alleviare l'ittero e i sintomi associati all'occlusione del dotto biliare. La tecnica ERCP è in generale la prima scelta nell'intervento biliare. L'impianto dello stent può essere complicato da una disfunzione del drenaggio, che può essere causata dall'occlusione dello stent da parte di detriti o dalla crescita eccessiva/ingrossata del tumore, e la migrazione dello stent non è rara. È necessario un intervento biliare ripetuto, ma può essere difficile o addirittura impossibile a causa della progressione del tumore. Pertanto, è importante che il trattamento con stent sia efficace con un rapido sollievo dell'ittero e che il tempo di pervietà sia lungo.

Inizialmente, nelle procedure ERCP venivano utilizzati stent di plastica, ma ora gli stent metallici autoespandibili (SEMS) sono più comuni. Esistono diversi studi randomizzati e controllati (RCT), incluso uno del nostro gruppo, e metanalisi che mostrano che i SEMS hanno un tempo di pervietà più lungo e sono più convenienti rispetto agli stent di plastica nel trattamento dell'ostruzione biliare maligna distale. I SEMS erano inizialmente realizzati in acciaio, ma ora le leghe di nitinol sono più comunemente utilizzate e si sono rivelate superiori poiché hanno un tempo di pervietà più lungo e un tasso inferiore di fallimento dello stent, come dimostrato in uno studio recente. Quando furono sviluppati per la prima volta i SEMS furono prodotti senza rivestimento (scoperto, UC-SEMS) ma per prevenire la crescita del tumore attraverso la rete metallica i SEMS furono sviluppati con un rivestimento in plastica, coperto, C-SEMS. Il rivestimento può comprendere l'intera lunghezza del SEMS (completamente coperto, FC-SEMS) o risparmiare le estremità di 0,5-1 cm del SEMS (semicoperto, SC-SEMS).

Esistono diversi studi randomizzati che confrontano UC-SEMS con SC-SEMS. I risultati sono contrastanti con alcuni studi randomizzati che dimostrano che gli SC-SEMS hanno un tempo di pervietà più lungo mentre altri non hanno rilevato alcuna differenza tra i due tipi di SEMS. Gli FC-SEMS sono stati introdotti più recentemente con risultati diversi rispetto agli UC-SEMS. Non ci sono studi randomizzati che confrontino FC-SEMS con SC-SEMS e UC-SEMS.

L'UC-SEMS spesso si attacca saldamente al tessuto nella stenosi, ma la crescita del tumore all'interno può compromettere la funzione dello stent. La copertura può impedire la crescita interna, ma aumenta il rischio di migrazione. L'estremità prossimale nuda dell'SC-SEMS può ridurre questo rischio ma, analogamente all'UC-SEMS, può attaccarsi saldamente e impedire lo scambio dello stent. Al contrario, FC-SEMS può essere scambiato in caso di disfunzione. Oltre alla crescita del tumore e alla dislocazione dello stent, la disfunzione del SEMS può essere causata da una crescita eccessiva prossimale o distale o da un'iperplasia epiteliale all'interno dello stent.

In conclusione, FC-SEMS può presentare vantaggi rispetto a SC-SEMS o UC-SEMS, ma questi tre tipi di stent non sono stati confrontati negli studi randomizzati.

Scopo

Lo scopo dello studio è indagare quale tipo di SEMS è superiore rispetto al tasso di fallimento dello stent e al tempo di pervietà (esito primario). Inoltre, vengono analizzati i meccanismi alla base dei fallimenti degli stent. Vengono studiati la frequenza e la tipologia delle complicanze e viene registrato il tempo di sopravvivenza del brevetto. Lo studio sta anche esplorando se ci sia una differenza nella difficoltà nel posizionamento dei tre tipi di stent.

Metodi

Lo studio attuale è uno studio multicentrico controllato randomizzato svedese, a tre bracci, che ha arruolato 450 pazienti. Questi pazienti con ostruzione biliare distale maligna non idonei per una resezione radicale (malattia avanzata/metastatizzata, comorbidità, età elevata) vengono trattati palliativamente con SEMS. I pazienti sono stati studiati mediante TC multifase. Può essere utilizzata anche la terapia oncologica palliativa. Dopo il consenso orale e scritto, i pazienti vengono randomizzati a ricevere un singolo UC-SEMS, SC-SEMS o FC-SEMS di 10 mm di diametro inserito nell'ERCP con una lunghezza di sei o otto cm, non sono consentiti stent multipli. La randomizzazione viene eseguita presso ERCP quando il filo guida ha superato la stenosi nel dotto biliare. 150 pazienti vengono assegnati a ciascun braccio utilizzando un elenco di randomizzazione e buste sigillate. Blocchi da dieci buste vengono distribuiti ai centri partecipanti e ricaricati su richiesta. Lo studio è stato approvato dall’Autorità svedese per la revisione etica (2017/416).

Se le condizioni del paziente migliorano dopo l'impianto di stent o la radiologia dopo che la rivalutazione dimostra che è possibile una resezione, il paziente lascerà lo studio e procederà all'intervento chirurgico. Il posizionamento di un SEMS in questa situazione come drenaggio biliare temporaneo, prima di una resezione, non rappresenta uno svantaggio. Al contrario, con la funzione superiore di un SEMS rispetto a uno stent di plastica, si ottiene un sollievo biliare più rapido senza cedimento precoce dello stent senza rendere l’intervento chirurgico più difficile (Cavell et al. 2013). Pertanto, è accettabile che i pazienti occasionali siano inclusi in un contesto palliativo e, dopo la rivalutazione, possano procedere all'intervento chirurgico.

I calcoli statistici sono stati eseguiti dal Centro di ricerca clinica di Uppsala, UCR. Secondo il calcolo della potenza, una differenza nel fallimento dello stent del 14% può essere rilevata con una potenza dell'80%, alfa = 0,05, se in ciascun braccio dello studio vengono inclusi 150 pazienti. Una differenza più piccola non è giudicata clinicamente significativa. Il tempo di inclusione stimato è di tre anni e il tempo di follow-up è di 12 mesi.

Ci sono tredici ospedali partecipanti, sette ospedali universitari e altri sei ospedali principali. I centri partecipanti sono:

Ospedale universitario a Uppsala, ospedale universitario Karolinska a Huddinge, ospedale universitario a Örebro, ospedale universitario a Lund, ospedale universitario a Malmö, ospedale universitario Sahlgrenska a Göteborg, ospedale universitario a Umeå, ospedale sud a Stoccolma, ospedale Danderyds a Stoccolma, Capio S: t Ospedale Görans di Stoccolma, ospedale Skaraborgs di Skövde, ospedale centrale di Västerås, ospedale centrale di Karlstad.

Inclusione

1. Ittero ostruttivo (S-bilirubina > 50 μmol /L). Trattamento iniziale secondo la routine locale, test di laboratorio, TC addominale, spesso TC toracica ed ecografia. Queste indagini insieme alle informazioni cliniche supportano l'individuazione di un'occlusione maligna distale e viene eseguita una ERCP.
2. L'ERCP dimostra una stenosi biliare distale apparentemente maligna situata più di 2 cm sotto l'ilo del fegato.
3. Il paziente è stato ritenuto non idoneo alla chirurgia curativa a causa di un tumore localmente o avanzato (non candidato al down-staging) o di una malattia metastatica. Anche l’età del paziente e la comorbilità possono precludere un intervento chirurgico maggiore. Se le indagini e la valutazione non sono complete al momento dell'ERCP è consentito posizionare un'endoprotesi plastica temporanea.
4. Informazioni per il paziente. Lo studio è stato approvato dall'Autorità svedese per la revisione etica (2017/416) come studio multicentrico che include l'approvazione per tutti i centri partecipanti. L'approvazione del paziente può essere revocata nel corso dello studio e non influirà sull'ulteriore trattamento che viene effettuato secondo la routine della clinica partecipante.
5. Randomizzazione. Se il paziente ha accettato di partecipare allo studio, la randomizzazione viene eseguita durante la procedura ERCP quando il tratto biliare è stato incannulato e il filo guida ha superato la stenosi. Il paziente viene assegnato a UC SEMS, SC o FC SEMS mediante il metodo delle buste sigillate e opache.

L'endpoint del follow-up -12 mesi - è quando/se:

1. Il paziente è stato seguito per >12 mesi con uno stent brevettato.
2. Il paziente scade con uno stent brevettato <12 mesi.
3. Il paziente è stato giudicato resecabile ed è stato sottoposto ad intervento chirurgico curativo o ad un by-pass bilio-enterico (una gastro-enteroanastomosi o uno stent duodenale non costituiscono motivo di esclusione).
4. Disfunzione dello stent con un intervento successivo, ovvero ERCP o PTC ripetuti = "fallimento oggettivo dello stent".
5. Disfunzione dello stent, ittero o colangite, ma non è stato intrapreso alcun intervento a causa delle cattive condizioni del paziente; anche il "fallimento clinico dello stent" è un endpoint.
6. Il paziente rifiuta ulteriori controlli.

Seguito

È previsto un follow-up 1 mese dopo l'ERCP/randomizzazione, inclusi test di laboratorio e, se le condizioni del paziente lo consentono, anche una visita in ambulatorio. I seguenti controlli mensili vengono eseguiti telefonicamente con domande riguardanti i sintomi di disfunzione dello stent.

Significato

Se un tipo di stent è superiore, dovrebbe essere raccomandato per un ulteriore utilizzo. Se gli stent sono uguali, è opportuno inserire solo FC SEMS poiché possono anche essere estratti e sostituiti quando occlusi, il che potrebbe rappresentare un'alternativa migliore rispetto allo stent nel posizionamento dello stent (endoprotesi plastica o SEMS). Parallelamente allo sviluppo di nuove strategie oncologiche ci sarà probabilmente una richiesta di estrazione o sostituzione dei SEMS, ad esempio radiofrequenza, elettroporazione irreversibile o trattamento fotodinamico. Inoltre, in una situazione in cui non si può escludere una condizione benigna, è importante la possibilità di rimozione del SEMS. Anche la conservazione dei SEMS nelle unità endoscopiche sarà semplificata e più economica se è necessario un solo tipo di SEMS.