Behandling av distala maligna gallvägsobstruktioner med otäckta, delvis täckta eller helt täckta metallstents

Bakgrund

Maligniteter som orsakar distala maligna gallobstruktioner kan uppstå från bukspottkörteln, den distala gallgången, Vaters papill eller tolvfingertarmen. Bukspottkörtelcancer är vanligare med en incidens på 11,9/100 000/år, övriga diagnoser står för 2,5/100 000/år, alltså en total incidens på cirka 14,4/100 000/år.

Ovannämnda tumörer kan orsaka ocklusion av gallgången med efterföljande gulsot. Leverfunktionen är nedsatt, och klåda orsakad av gulsot är störande. Endast 15-20% av patienterna är lämpliga för kurativ kirurgi eftersom symtomen ofta är vaga och diagnoserna försenas. Sålunda kan tumören vid presentationen vara lokalt avancerad eller metastaserad. Hög ålder och samsjuklighet kan också göra operation omöjlig. Därför är terapi ofta palliativ inte minst syftande till att lindra gulsot.

Syftet med stentbehandling är att lindra gulsot och symtom i samband med gallgångsocklusion. ERCP-tekniken är i allmänhet förstahandsvalet vid gallvägsinterventionen. Stentningen kan kompliceras av dysfunktion i dräneringen, vilket kan orsakas av stentocklusion av skräp eller tumöröverväxt/inväxt, och stentmigrering är inte ovanligt. Ett upprepat gallingrepp behövs men kan vara svårt eller till och med omöjligt på grund av tumörprogression. Det är därför viktigt att stentbehandlingen är effektiv med snabb lindring av gulsot, och att patenstiden är lång.

Till en början användes plaststentar i ERCP-procedurerna, men nu är självexpanderbara metallstentar (SEMS) vanligare. Det finns flera randomiserade kontrollerade studier (RCT) inklusive en i vår egen grupp, och metanalyser som visar att SEMS har längre patency-tid och är mer kostnadseffektiva än plaststentarna vid behandling av distala malign gallvägsobstruktion. SEMS var ursprungligen gjorda av stål men nu används nitinollegeringar mer allmänt och har visat sig vara överlägsna med en längre öppenhetstid/mindre frekvens av stentfel, vilket visades i en nyligen genomförd studie. När de först utvecklades tillverkades SEMS utan ett hölje (otäckt, UC-SEMS) men för att förhindra tumörinväxt genom metallnätet utvecklades SEMS med ett plasthölje, täckt, C-SEMS. Täckningen kan omfatta hela längden av SEMS (helt täckt, FC-SEMS) eller bevara 0,5-1 cm ändarna på SEMS (halvtäckta, SC-SEMS).

Det finns flera RCT:er som jämför UC-SEMS med SC-SEMS. Resultaten står i konflikt med vissa RCT som visar att SC-SEMS har en längre patency-tid medan andra inte har upptäckt någon skillnad mellan de två typerna av SEMS. FC-SEMS har introducerats på senare tid med olika resultat jämfört med UC-SEMS. Det finns inga RCT:er som jämför FC-SEMS med SC-SEMS och UC-SEMS.

UC-SEMS kommer ofta att fästa ordentligt på vävnaden i strikturen, men tumörinväxt kan försämra stentfunktionen. Täckningen kan förhindra inväxt men det finns en ökad risk för migration. Den nakna proximala änden av SC-SEMS kan minska denna risk men i analogi med UC-SEMS kan de fästa stadigt och förhindra stentbyte. Däremot kan FC-SEMS bytas ut vid dysfunktion. Förutom tumörinväxt och stentluxation kan SEMS-dysfunktion orsakas av proximal eller distal överväxt eller epitelhyperplasi på insidan av stenten.

Sammanfattningsvis kan FC-SEMS ha fördelar jämfört med SC-SEMS eller UC-SEMS, men dessa tre stenttyper har inte jämförts i RCT.

Syfte

Syftet med studien är att undersöka vilken typ av SEMS som är överlägsen med avseende på graden av stentfel och öppenhetstid (primärt utfall). Dessutom analyseras mekanismerna bakom stentfelen. Frekvensen och typerna av komplikationer studeras och patentöverlevnadstiden registreras. Studien undersöker också om det finns en skillnad i svårighetsgrad i placeringen av de tre typerna av stentar.

Metoder

Den aktuella studien är en svensk, trearmad randomiserad kontrollerad multicenterstudie med 450 patienter. Dessa patienter med distal, malign gallvägsobstruktion lämpar sig inte för en radikal resektion (framskriden/metastaserad sjukdom, komorbiditet, hög ålder) behandlas palliativt med SEMS. Patienter har undersökts med flerfas-CT. Palliativ onkologisk terapi kan också användas. Efter muntligt och skriftligt samtycke randomiseras patienterna till att få en enda 10 mm i diameter UC-SEMS, SC-SEMS eller FC-SEMS insatt vid ERCP med en längd av sex eller åtta cm, flera stentningar är inte tillåtna. Randomisering görs vid ERCP när guidetråden passerat stenosen i gallgången. 150 patienter tilldelas varje arm med hjälp av en randomiseringslista och förseglade kuvert. Block om tio kuvert delas ut till de deltagande centrumen och fylls på på begäran. Studien är godkänd av Etikprövningsmyndigheten (2017/416).

Om patientens tillstånd förbättras efter stenting eller röntgen efter omvärdering visar att en resektion är möjlig kommer patienten att lämna studien och fortsätta till operation. Placeringen av en SEMS i denna situation som en tillfällig galldränering, före en resektion, är ingen nackdel. Däremot, med den överlägsna funktionen hos en SEMS jämfört med en plaststent, uppnås en snabbare gallavlastning utan tidig stentsvikt utan att försvåra operationen (Cavell et al. 2013). Det är således acceptabelt att enstaka patienter inkluderas i en palliativ miljö och efter omvärdering kan fortsätta till operation.

De statistiska beräkningarna har utförts av Uppsala Clinical Research Center, UCR. Enligt effektberäkningen kan en skillnad i stentfel på 14 % detekteras med en effekt på 80 %, alfa =0,05, om 150 patienter ingår i varje studiearm. En mindre skillnad bedöms inte vara kliniskt signifikant. Inklusionstiden beräknas till tre år, och uppföljningstiden är 12 månader.

Det finns tretton deltagande sjukhus, sju universitetssjukhus och sex andra större sjukhus. De deltagande centren är:

Universitetssjukhuset i Uppsala, Karolinska universitetssjukhuset i Huddinge, Universitetssjukhuset i Örebro, Universitetssjukhuset i Lund, Universitetssjukhuset i Malmö, Sahlgrenska universitetssjukhuset i Göteborg, Universitetssjukhuset i Umeå, Sydsjukhuset i Stockholm, Danderyds sjukhus i Stockholm, Capio S: t Görans sjukhus i Stockholm, Skaraborgs sjukhus i Skövde, Centralsjukhuset i Västerås, Centralsjukhuset i Karlstad.

Inkludering

1. Obstruktiv gulsot (S-Bilirubin > 50 μmol /L). Initial behandling enligt lokal rutin, laboratorietest, buk-CT, ofta thorax-CT, och UL. Dessa undersökningar tillsammans med den kliniska informationen stöder upptäckten av en distal malign ocklusion och en ERCP utförs.
2. ERCP visar en till synes malign distal gallstenos som ligger mer än 2 cm under leverns hilum.
3. Patienten har visat sig vara olämplig för kurativ kirurgi med en lokal till avancerad tumör (inte en kandidat för nedstegring) eller metastaserande sjukdom. Patientens ålder och samsjuklighet kan också utesluta större operationer. Om undersökningarna och utvärderingen inte är klara vid tidpunkten för ERCP är det tillåtet att placera en tillfällig plastendoprotes.
4. Patientinformation. Studien har godkänts av Etikprövningsmyndigheten (2017/416) som en multicenterstudie inklusive ett godkännande för alla deltagande centra. Patientens godkännande kan dras tillbaka under studiens gång och kommer inte att påverka den fortsatta behandlingen som utförs enligt rutin på den deltagande kliniken.
5. Randomisering. Om patienten har samtyckt till att delta i studien utförs randomiseringen vid ERCP-proceduren när gallvägarna har kanylerats och guidetråden har passerat stenosen. Patienten tilldelas UC SEMS, SC eller FC SEMS genom metoden med förseglade, ogenomskinliga kuvert.

Slutpunkt för uppföljning -12 månader - är när/om:

1. Patienten har följts >12 månader med en patentstent.
2. Patienten förfaller med en patentstent <12 månader.
3. Patienten har befunnits resektabel och genomgått kurativ kirurgi eller en bilio-enterisk by-pass (en gastro-enteroanastomos eller en duodenal stent är inte ett skäl för uteslutning).
4. Stentdysfunktion med en efterföljande intervention dvs upprepad ERCP eller PTC = "objektiv stentsvikt".
5. Stentdysfunktion, gulsot eller kolangit, men ingen intervention har vidtagits på grund av dåligt tillstånd hos patienten, "klinisk stentsvikt" är också en endpoint.
6. Patienten vägrar vidare uppföljning.

Uppföljning

Det sker uppföljning 1 månad efter ERCP/randomisering inklusive laboratorietester och om patienttillståndet tillåter även besök på polikliniken. Följande månatliga kontroller utförs per telefon med frågor angående symtom på stentdysfunktion.

Betydelse

Om en stenttyp är överlägsen bör den rekommenderas för vidare användning. Om stentarna är lika finns det ett argument för att endast sätta in FC SEMS eftersom de också kan tas ut och bytas ut när de är tilltäppta, vilket kan vara ett bättre alternativ än stent vid placering av stent (plastisk endoprotes eller SEMS). Parallellt med utvecklingen av nya onkologiska strategier kommer det förmodligen att finnas ett behov av SEMS-extraktion eller ersättning, dvs radiofrekvens, irreversibel elektroporering eller fotodynamisk behandling. Dessutom, i en situation när ett benignt tillstånd inte kan uteslutas är alternativet för ett SEMS-borttagning viktigt. Lagringen av SEMS i endoskopienheterna kommer också att förenklas och billigare om det bara behövs en typ av SEMS.