Behandeling van distale kwaadaardige galwegobstructie door onbedekte, gedeeltelijk bedekte of volledig bedekte metalen stents

Achtergrond

Maligniteiten die distale kwaadaardige galwegobstructie veroorzaken, kunnen voortkomen uit de pancreas, het distale galkanaal, de papilla van Vater of de twaalfvingerige darm. Alvleesklierkanker komt vaker voor met een incidentie van 11,9/100.000/jaar, de overige diagnoses zijn verantwoordelijk voor 2,5/100.000/jaar, dus een totale incidentie van ongeveer 14,4/100.000/jaar.

De hierboven genoemde tumoren kunnen occlusie van de galwegen veroorzaken, met daaropvolgende geelzucht. De leverfunctie is verminderd en de jeuk veroorzaakt door de geelzucht is verontrustend. Slechts 15-20% van de patiënten komt in aanmerking voor curatieve chirurgie, omdat de symptomen vaak vaag zijn en de diagnose wordt uitgesteld. Bij presentatie kan de tumor dus lokaal gevorderd of uitgezaaid zijn. Hoge leeftijd en comorbiditeit kunnen een operatie ook onmogelijk maken. Daarom is de therapie vaak palliatief, niet in de laatste plaats gericht op het verlichten van de geelzucht.

Het doel van de stentbehandeling is het verlichten van de geelzucht en de symptomen die gepaard gaan met occlusie van de galwegen. De ERCP-techniek is over het algemeen de eerste keuze bij de galinterventie. Het plaatsen van een stent kan gecompliceerd worden door disfunctie van de drainage, wat kan worden veroorzaakt door stentocclusie door puin of overgroei/ingroei van de tumor, en stentmigratie is niet ongewoon. Een herhaalde galinterventie is nodig, maar kan moeilijk of zelfs onmogelijk zijn vanwege de progressie van de tumor. Het is dus belangrijk dat de stentbehandeling effectief is en de geelzucht snel verlicht, en dat de doorgankelijkheid lang is.

Aanvankelijk werden plastic stents gebruikt in de ERCP-procedures, maar nu komen zelfexpandeerbare metalen stents (SEMS) vaker voor. Er zijn verschillende gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's), waaronder een onderzoek uit onze eigen groep, en metanalyses die aantonen dat SEMS een langere doorgankelijkheidstijd hebben en kosteneffectiever zijn dan de plastic stents bij de behandeling van distale kwaadaardige galwegobstructie. SEMS werden aanvankelijk gemaakt van staal, maar nu worden nitinollegeringen vaker gebruikt en deze zijn superieur bevonden met een langere doorlaatbaarheid/minder kans op stentfalen, zoals aangetoond in een recent onderzoek. Toen SEMS voor het eerst werden ontwikkeld, werden ze vervaardigd zonder een bedekking (onbedekt, UC-SEMS), maar om tumoringroei door het metalen gaas te voorkomen, werden SEMS ontwikkeld met een plastic bedekking, afgedekt, C-SEMS. De afdekking kan de gehele lengte van het SEMS omvatten (volledig bedekt, FC-SEMS) of de uiteinden van 0,5-1 cm van het SEMS vrijhouden (half bedekt, SC-SEMS).

Er zijn verschillende RCT's die UC-SEMS vergelijken met SC-SEMS. De resultaten zijn in strijd met sommige RCT's die aantonen dat SC-SEMS een langere doorgankelijkheidstijd hebben, terwijl andere geen enkel verschil tussen de twee typen SEMS hebben ontdekt. FC-SEMS zijn recenter geïntroduceerd met verschillende resultaten in vergelijking met UC-SEMS. Er zijn geen RCT's die FC-SEMS vergelijken met SC-SEMS en UC-SEMS.

UC-SEMS hecht zich vaak stevig aan het weefsel in de strictuur, maar ingroei van de tumor kan de werking van de stent belemmeren. De afdekking kan ingroei voorkomen, maar er is een verhoogd risico op migratie. Het blote proximale uiteinde van de SC-SEMS kan dit risico verkleinen, maar in analogie met UC-SEMS kunnen ze stevig vastzitten en stentvervanging onmogelijk maken. Integendeel, FC-SEMS kan worden uitgewisseld in geval van disfunctie. Naast tumoringroei en stentdislocatie kan SEMS-disfunctie worden veroorzaakt door proximale of distale overgroei of epitheliale hyperplasie aan de binnenkant van de stent.

Concluderend kan worden gesteld dat FC-SEMS voordelen kan hebben in vergelijking met SC-SEMS of UC-SEMS, maar deze drie stenttypen zijn niet vergeleken in RCT's.

Doel

Het doel van de studie is om te onderzoeken welk type SEMS superieur is met betrekking tot het percentage stentfalen en de doorgankelijkheidstijd (primaire uitkomstmaat). Ook worden de mechanismen achter het falen van de stent geanalyseerd. De frequentie en soorten complicaties worden bestudeerd en de overlevingstijd van het patent wordt geregistreerd. In het onderzoek wordt ook onderzocht of er een verschil is in moeilijkheidsgraad bij het plaatsen van de drie typen stents.

Methoden

De huidige studie is een Zweedse, driearmige, gerandomiseerde, gecontroleerde multicentrische studie waaraan 450 patiënten deelnamen. Deze patiënten met een distale, kwaadaardige galwegobstructie die niet in aanmerking komen voor een radicale resectie (gevorderde/gemetastaseerde ziekte, comorbiditeit, hoge leeftijd) worden palliatief behandeld met SEMS. Patiënten zijn onderzocht met meerfasige CT. Palliatieve oncologische therapie kan ook worden gebruikt. Na mondelinge en schriftelijke toestemming worden de patiënten gerandomiseerd om één UC-SEMS, SC-SEMS of FC-SEMS met een diameter van 10 mm, ingebracht bij ERCP, te ontvangen met een lengte van zes of acht cm; meerdere stents zijn niet toegestaan. Randomisatie wordt uitgevoerd bij ERCP wanneer de voerdraad de stenose in het galkanaal is gepasseerd. Aan elke arm worden 150 patiënten toegewezen met behulp van een randomisatielijst en verzegelde enveloppen. Er worden blokken van tien enveloppen uitgedeeld aan de deelnemende centra en op verzoek opnieuw gevuld. Het onderzoek is goedgekeurd door de Zweedse Ethische Toetsingsautoriteit (2017/416).

Als de toestand van de patiënt verbetert na het plaatsen van een stent of als de radiologie na herevaluatie aantoont dat een resectie mogelijk is, zal de patiënt het onderzoek verlaten en overgaan tot een operatie. Het plaatsen van een SEMS als tijdelijke galdrainage, vóór een resectie, is in deze situatie geen nadeel. Integendeel, met de superieure functie van een SEMS in vergelijking met een plastic stent wordt een snellere verlichting van de galwegen bereikt zonder vroegtijdig falen van de stent, zonder de operatie moeilijker te maken (Cavell et al. 2013). Het is dus aanvaardbaar dat incidentele patiënten in een palliatieve setting worden opgenomen en na herevaluatie kunnen overgaan tot een operatie.

De statistische berekeningen zijn uitgevoerd door het Uppsala Clinical Research Center, UCR. Volgens de powerberekening kan een verschil in stentfalen van 14% worden gedetecteerd met een power van 80%, alfa =0,05, als 150 patiënten in elke onderzoeksarm worden geïncludeerd. Een kleiner verschil wordt niet als klinisch significant beschouwd. De inclusietijd wordt geschat op drie jaar en de follow-uptijd is twaalf maanden.

Er zijn dertien deelnemende ziekenhuizen, zeven universitaire ziekenhuizen en zes andere grote ziekenhuizen. De deelnemende centra zijn:

Universitair ziekenhuis in Uppsala, Karolinska universitair ziekenhuis in Huddinge, Universitair ziekenhuis in Örebro, Universitair ziekenhuis in Lund, Universitair ziekenhuis in Malmö, Sahlgrenska Universitair ziekenhuis in Göteborg, Universitair ziekenhuis in Umeå, Zuid-ziekenhuis in Stockholm, Danderyds ziekenhuis in Stockholm, Capio S: t Görans ziekenhuis in Stockholm, Skaraborgs ziekenhuis in Skövde, Centraal ziekenhuis in Västerås, Centraal ziekenhuis in Karlstad.

Inclusie

1. Obstructieve geelzucht (S-bilirubine > 50 μmol /l). Initiële behandeling volgens de lokale routine, laboratoriumtest, abdominale CT, vaak een thoracale CT, en echografie. Deze onderzoeken ondersteunen samen met de klinische informatie de bevinding van een distale kwaadaardige occlusie en er wordt een ERCP uitgevoerd.
2. De ERCP toont een ogenschijnlijk kwaadaardige distale galstenose aan die zich meer dan 2 cm onder de hilum van de lever bevindt.
3. De patiënt is niet geschikt bevonden voor curatieve chirurgie vanwege een lokaal tot gevorderde tumor (geen kandidaat voor downstadiëring) of metastatische ziekte. De leeftijd van de patiënt en de comorbiditeit kunnen ook een grote operatie uitsluiten. Indien het onderzoek en de evaluatie op het moment van de ERCP nog niet afgerond zijn, is het toegestaan ​​een tijdelijke kunststof endoprothese te plaatsen.
4. Patiënt informatie. Het onderzoek is door de Zweedse Ethische Toetsingsautoriteit (2017/416) goedgekeurd als een multicenteronderzoek, inclusief goedkeuring voor alle deelnemende centra. De goedkeuring van de patiënt kan in de loop van het onderzoek worden ingetrokken en heeft geen invloed op de verdere behandeling die wordt uitgevoerd volgens de routine van de deelnemende kliniek.
5. Randomisatie. Als de patiënt heeft ingestemd met deelname aan het onderzoek, wordt de randomisatie uitgevoerd tijdens de ERCP-procedure wanneer de galwegen zijn gecanuleerd en de voerdraad de stenose is gepasseerd. De patiënt wordt toegewezen aan UC SEMS, SC of FC SEMS via de methode van verzegelde, ondoorzichtige enveloppen.

Eindpunt van de follow-up -12 maanden - is wanneer/als:

1. De patiënt is >12 maanden gevolgd met een patentstent.
2. De patiënt overlijdt met een patentstent <12 maanden.
3. De patiënt is reseceerbaar bevonden en heeft een curatieve operatie of een bilio-enterische bypass ondergaan (een gastro-enteroanastomose of een duodenale stent is geen reden voor uitsluiting).
4. Stentdisfunctie met een daaropvolgende interventie, d.w.z. herhaalde ERCP of PTC = "objectief stentfalen".
5. Stentdisfunctie, geelzucht of cholangitis, maar er is niet ingegrepen vanwege een slechte toestand van de patiënt; "klinisch stentfalen" is ook een eindpunt.
6. De patiënt weigert verdere follow-up.

Opvolgen

Er is een follow-up 1 maand na de ERCP/randomisatie inclusief laboratoriumonderzoek en als de toestand van de patiënt het toelaat ook een bezoek aan de polikliniek. De volgende maandelijkse controles worden telefonisch uitgevoerd met vragen over symptomen van stentdisfunctie.

Betekenis

Als één stenttype superieur is, moet dit worden aanbevolen voor verder gebruik. Als de stents gelijk zijn, is er een argument om alleen FC SEMS in te brengen, omdat deze ook kunnen worden geëxtraheerd en vervangen wanneer ze zijn afgesloten, wat een beter alternatief kan zijn dan een stent bij stentplaatsing (plastic endoprothese of SEMS). Parallel aan de ontwikkeling van nieuwe oncologische strategieën zal er waarschijnlijk vraag zijn naar SEMS-extractie of -vervanging, dat wil zeggen radiofrequentie, onomkeerbare elektroporatie of fotodynamische behandeling. Bovendien is in een situatie waarin een goedaardige aandoening niet kan worden uitgesloten de optie van SEMS-verwijdering belangrijk. Ook wordt de opslag van SEMS in de endoscopie-units vereenvoudigd en goedkoper als er slechts één type SEMS nodig is.