Behandlung einer distalen malignen Gallengangsobstruktion durch unbedeckte, teilweise abgedeckte oder vollständig abgedeckte Metallstents

Hintergrund

Malignome, die zu einer distalen malignen Gallenobstruktion führen, können von der Bauchspeicheldrüse, dem distalen Gallengang, der Vater-Papille oder dem Zwölffingerdarm ausgehen. Bauchspeicheldrüsenkrebs kommt mit einer Inzidenz von 11,9/100.000/Jahr häufiger vor, auf die anderen Diagnosen entfallen 2,5/100.000/Jahr, also eine Gesamtinzidenz von etwa 14,4/100.000/Jahr.

Die oben genannten Tumoren können einen Verschluss des Gallengangs mit nachfolgender Gelbsucht verursachen. Die Leberfunktion ist beeinträchtigt und der durch die Gelbsucht verursachte Juckreiz ist störend. Nur 15–20 % der Patienten sind für eine kurative Operation geeignet, da die Symptome oft unklar sind und die Diagnose verzögert erfolgt. Daher kann der Tumor zum Zeitpunkt der Präsentation lokal fortgeschritten oder metastasiert sein. Auch hohes Alter und Komorbidität können eine Operation unmöglich machen. Daher ist die Therapie häufig palliativ und zielt nicht zuletzt auf die Linderung der Gelbsucht ab.

Ziel der Stentbehandlung ist die Linderung der Gelbsucht und der mit dem Gallengangsverschluss verbundenen Symptome. Die ERCP-Technik ist im Allgemeinen die erste Wahl bei biliären Eingriffen. Das Stenting kann durch eine Funktionsstörung der Drainage erschwert werden, die durch einen Stentverschluss durch Ablagerungen oder ein Überwachsen/Einwachsen des Tumors verursacht werden kann, und eine Stentmigration ist keine Seltenheit. Ein wiederholter biliärer Eingriff ist erforderlich, kann jedoch aufgrund der Tumorprogression schwierig oder sogar unmöglich sein. Daher ist es wichtig, dass die Stentbehandlung wirksam ist, die Gelbsucht schnell lindert und die Durchgängigkeitszeit lang ist.

Ursprünglich wurden bei ERCP-Eingriffen Kunststoffstents verwendet, heute sind selbstexpandierbare Metallstents (SEMS) häufiger anzutreffen. Es gibt mehrere randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), darunter eine aus unserer eigenen Gruppe, und Metanalysen, die zeigen, dass SEMS eine längere Durchgängigkeitszeit haben und bei der Behandlung distaler maligner Gallenwegsobstruktionen kostengünstiger sind als die Kunststoffstents. SEMS bestanden ursprünglich aus Stahl, heute werden jedoch häufiger Nitinollegierungen verwendet, die sich als überlegen erwiesen haben, da sie eine längere Durchgängigkeitszeit und eine geringere Stentversagensrate aufweisen, wie eine aktuelle Studie zeigt. Bei der ersten Entwicklung wurden SEMS ohne Abdeckung hergestellt (unbedeckt, UC-SEMS). Um jedoch das Einwachsen von Tumoren durch das Metallgeflecht zu verhindern, wurden SEMS mit einer Kunststoffabdeckung, abgedeckt, C-SEMS, entwickelt. Die Abdeckung kann die gesamte Länge des SEMS umfassen (vollständig abgedeckt, FC-SEMS) oder die 0,5–1 cm langen Enden des SEMS aussparen (halbbedeckt, SC-SEMS).

Es gibt mehrere RCTs, die UC-SEMS mit SC-SEMS vergleichen. Die Ergebnisse stehen im Widerspruch zu einigen RCTs, die zeigen, dass SC-SEMS eine längere Durchgängigkeitszeit haben, während andere keinen Unterschied zwischen den beiden SEMS-Typen festgestellt haben. FC-SEMS wurde in jüngerer Zeit eingeführt und erzielte im Vergleich zu UC-SEMS andere Ergebnisse. Es gibt keine RCTs, die FC-SEMS mit SC-SEMS und UC-SEMS vergleichen.

UC-SEMS haften häufig fest am Gewebe der Verengung, das Einwachsen des Tumors kann jedoch die Stentfunktion beeinträchtigen. Die Abdeckung verhindert möglicherweise das Einwachsen, es besteht jedoch ein erhöhtes Migrationsrisiko. Das blanke proximale Ende des SC-SEMS kann dieses Risiko verringern, aber analog zum UC-SEMS können sie fest sitzen und einen Stentaustausch verhindern. Im Gegensatz dazu kann FC-SEMS im Falle einer Funktionsstörung ausgetauscht werden. Abgesehen von Tumoreinwuchs und Stentdislokation kann eine SEMS-Dysfunktion durch proximales oder distales Überwachsen oder Epithelhyperplasie auf der Innenseite des Stents verursacht werden.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass FC-SEMS im Vergleich zu SC-SEMS oder UC-SEMS Vorteile haben kann, diese drei Stenttypen wurden jedoch nicht in RCTs verglichen.

Ziel

Ziel der Studie ist es zu untersuchen, welcher SEMS-Typ im Hinblick auf Stentversagensrate und Durchgängigkeitszeit (primärer Endpunkt) überlegen ist. Außerdem werden die Mechanismen hinter dem Stentversagen analysiert. Die Häufigkeit und Art der Komplikationen werden untersucht und die Überlebenszeit des Patienten aufgezeichnet. Die Studie untersucht auch, ob es einen Unterschied in der Schwierigkeit bei der Platzierung der drei Stenttypen gibt.

Methoden

Bei der aktuellen Studie handelt es sich um eine schwedische, dreiarmige, randomisierte, kontrollierte, multizentrische Studie mit 450 Patienten. Diese Patienten mit distaler, maligner Gallenwegsobstruktion sind für eine radikale Resektion nicht geeignet (fortgeschrittene/metastasierte Erkrankung, Komorbidität, hohes Alter) und werden palliativ mit SEMS behandelt. Die Patienten wurden mittels Mehrphasen-CT untersucht. Auch eine palliative onkologische Therapie kann zum Einsatz kommen. Nach mündlicher und schriftlicher Zustimmung werden die Patienten randomisiert und erhalten ein einzelnes UC-SEMS, SC-SEMS oder FC-SEMS mit einem Durchmesser von 10 mm, das am ERCP mit einer Länge von sechs oder acht cm eingesetzt wird. Mehrfache Stentings sind nicht zulässig. Die Randomisierung erfolgt bei der ERCP, wenn der Führungsdraht die Stenose im Gallengang passiert hat. 150 Patienten werden anhand einer Randomisierungsliste und versiegelten Umschlägen jedem Arm zugeordnet. Blöcke mit jeweils zehn Umschlägen werden an die teilnehmenden Zentren verteilt und bei Bedarf wieder aufgefüllt. Die Studie wurde von der schwedischen Ethikprüfungsbehörde (2017/416) genehmigt.

Wenn sich der Zustand des Patienten nach der Stentimplantation verbessert oder die Radiologie nach einer erneuten Beurteilung zeigt, dass eine Resektion möglich ist, wird der Patient die Studie verlassen und mit der Operation fortfahren. Die Platzierung eines SEMS als temporäre Gallendrainage vor einer Resektion stellt in dieser Situation keinen Nachteil dar. Im Gegensatz dazu wird mit der überlegenen Funktion eines SEMS im Vergleich zu einem Kunststoffstent eine schnellere Entlastung der Gallenflüssigkeit ohne frühzeitiges Versagen des Stents erreicht, ohne dass die Operation schwieriger wird (Cavell et al. 2013). Daher ist es akzeptabel, dass gelegentliche Patienten in eine palliative Einrichtung einbezogen werden und nach einer erneuten Beurteilung mit einer Operation fortfahren können.

Die statistischen Berechnungen wurden vom Uppsala Clinical Research Center, UCR, durchgeführt. Gemäß der Power-Berechnung lässt sich bei einer Power von 80 %, Alpha = 0,05, ein Unterschied im Stentversagen von 14 % feststellen, wenn 150 Patienten in jeden Studienarm einbezogen werden. Ein kleinerer Unterschied wird nicht als klinisch signifikant beurteilt. Die Aufnahmezeit wird auf drei Jahre geschätzt, die Nachbeobachtungszeit auf 12 Monate.

Es gibt dreizehn teilnehmende Krankenhäuser, sieben Universitätskliniken und sechs weitere große Krankenhäuser. Die teilnehmenden Zentren sind:

Universitätskrankenhaus in Uppsala, Karolinska-Universitätskrankenhaus in Huddinge, Universitätskrankenhaus in Örebro, Universitätskrankenhaus in Lund, Universitätskrankenhaus in Malmö, Sahlgrenska-Universitätskrankenhaus in Göteborg, Universitätskrankenhaus in Umeå, Südkrankenhaus in Stockholm, Danderyds-Krankenhaus in Stockholm, Capio S: t Görans Krankenhaus in Stockholm, Skaraborgs Krankenhaus in Skövde, Zentralkrankenhaus in Västerås, Zentralkrankenhaus in Karlstad.

Aufnahme

1. Obstruktiver Ikterus (S-Bilirubin > 50 μmol/L). Erstbehandlung entsprechend der örtlichen Routine, Labortest, Abdomen-CT, häufig Thorax-CT und US. Diese Untersuchungen stützen zusammen mit den klinischen Informationen die Feststellung eines distalen malignen Verschlusses, und es wird eine ERCP durchgeführt.
2. Die ERCP zeigt eine scheinbar bösartige distale Gallenstenose, die mehr als 2 cm unterhalb des Leberhilus liegt.
3. Es wurde festgestellt, dass der Patient für eine kurative Operation nicht geeignet ist, da er einen lokal bis fortgeschrittenen Tumor (kein Kandidat für ein Downstaging) oder einen metastasierten Tod aufweist. Auch das Alter und die Komorbidität des Patienten können einen größeren chirurgischen Eingriff ausschließen. Wenn die Untersuchungen und Beurteilung zum Zeitpunkt der ERCP noch nicht abgeschlossen sind, ist der Einsatz einer provisorischen Kunststoffendoprothese zulässig.
4. Informationen zum Patienten. Die Studie wurde von der schwedischen Ethikprüfungsbehörde (2017/416) als multizentrische Studie genehmigt, einschließlich einer Genehmigung für alle teilnehmenden Zentren. Die Einwilligung des Patienten kann im Laufe der Studie widerrufen werden und hat keinen Einfluss auf die weitere Behandlung, die gemäß der Routine der teilnehmenden Klinik durchgeführt wird.
5. Randomisierung. Wenn der Patient der Teilnahme an der Studie zugestimmt hat, erfolgt die Randomisierung beim ERCP-Verfahren, wenn die Gallenwege kanüliert wurden und der Führungsdraht die Stenose passiert hat. Der Patient wird mithilfe versiegelter, undurchsichtiger Umschläge dem UC SEMS, SC oder FC SEMS zugewiesen.

Endpunkt der Nachbeobachtung – 12 Monate – ist, wann/wenn:

1. Der Patient wurde über 12 Monate mit einem durchgängigen Stent beobachtet.
2. Der Patient stirbt mit einem durchgängigen Stent innerhalb von 12 Monaten.
3. Der Patient wurde als resektabel befunden und musste sich einer kurativen Operation oder einem bilioenterischen Bypass unterziehen (eine Gastroenteroanastomose oder ein Duodenalstent stellen keinen Ausschlussgrund dar).
4. Stent-Dysfunktion mit anschließendem Eingriff, d. h. wiederholter ERCP oder PTC = „objektiver Stent-Versagen“.
5. Stentfunktionsstörung, Gelbsucht oder Cholangitis, aber aufgrund eines schlechten Zustands des Patienten wurde kein Eingriff durchgeführt, „klinisches Stentversagen“ ist ebenfalls ein Endpunkt.
6. Der Patient lehnt eine weitere Nachsorge ab.

Nachverfolgen

Es erfolgt eine Nachuntersuchung 1 Monat nach der ERCP/Randomisierung inklusive Laboruntersuchungen und, wenn der Zustand des Patienten dies zulässt, auch ein Besuch in der Ambulanz. Die folgenden monatlichen Kontrollen werden telefonisch mit Fragen zu Symptomen einer Stentfunktionsstörung durchgeführt.

Bedeutung

Wenn ein Stenttyp überlegen ist, sollte er für die weitere Verwendung empfohlen werden. Wenn die Stents gleich sind, gibt es ein Argument dafür, nur FC-SEMS einzusetzen, da diese auch extrahiert und ersetzt werden können, wenn sie verschlossen sind, was möglicherweise eine bessere Alternative als Stents bei der Stentplatzierung (Kunststoffendoprothese oder SEMS) darstellt. Parallel zur Entwicklung neuer onkologischer Strategien wird es wahrscheinlich einen Bedarf an SEMS-Extraktion oder -Ersatz geben, z. B. Radiofrequenz, irreversible Elektroporation oder photodynamische Behandlung. Darüber hinaus ist in einer Situation, in der ein gutartiger Zustand nicht ausgeschlossen werden kann, die Option einer SEMS-Entfernung wichtig. Auch die Lagerung von SEMS in den Endoskopieeinheiten wird vereinfacht und kostengünstiger, wenn nur ein SEMS-Typ benötigt wird.