En studie for å utforske sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetikk og antitumoraktivitet av nye terapier hos pasienter med tidlig residiverende metastatisk trippel-negativ brystkreft (COMPASS-TNBC)

Inklusjonskriterier:

1. Mannlige eller kvinnelige pasienter (som er ≥18 år på tidspunktet for undertegning av informert samtykke) som har en patologisk dokumentert brystkreft som er:

   • Avansert/ikke-opererbar (pasienter som kan behandles med kurativ hensikt er ikke kvalifisert) eller metastatiske.
   • HER2-negativ (IHC 0, 1+ eller IHC 2+/ISH-) basert på lokal vurdering i henhold til ASCO/CAP-retningslinjer 1.
   • Dokumentert som hormonreseptor-negative (både østrogenreseptorer og progesteronreseptorer er negative [østrogenreseptorer og progesteronreseptorer < 10 %)) i henhold til GEFPICS-retningslinjene i metastatisk setting 2.
2. Pasienter må gi en adekvat vevsprøve: gitt fra enten en ny biopsi av et metastatisk sted eller den siste arkivbiopsien tatt på tidspunktet for diagnostisering av metastatisk sykdom, hvis utført innen 1 måned etter ICF-signaturen. I tillegg kan en arkivprøve av den primære svulsten sendes inn (hvis tilgjengelig) i tillegg til eventuelt nylig levert arkivvev.

3. Pasienter som har tidlig residiverende trippel negativ brystkreft, dvs.:

   • Pasienter som har fått neo/adjuvant kjemoterapi i lokalisert stadium.
   • Radiologiske og anatomopatologiske bevis på tilbakefall av sykdom eller metastasering under (neo)adjuvant behandling eller innen 12 måneder fra slutten av alle behandlinger med kurativ hensikt.
4. Pasienter med germinale patologiske BRCA1/2-mutasjoner er kvalifisert for studien hvis de har mottatt tidligere behandling med PARP-hemmer.
5. ECOG PS på 0 til 2.
6. LVEF ≥ 50 % innen 28 dager før påmelding.
7. Tilstrekkelig organ- og benmargsfunksjon innen 14 dager før behandlingsoppdrag.
8. Minst én lesjon, ikke tidligere bestrålet (og forskjellig fra biopsistedet), som kvalifiserer som en RECIST 1.1 mållesjon ved baseline.
9. En adekvat behandlingsutvaskingsperiode før randomisering/registrering.

10. Pasienter med leptomeningeale eller hjernemetastaser kan inkluderes i studien dersom symptomene kontrolleres med kortikosteroider inntil 10 mg/dag prednison eller tilsvarende. Pasienter med hjernemetastaser må få strålebehandling hvis indisert, før studiestart. Antikonvulsiv behandling må være stabil i minst 14 dager før C1D1.

    Reproduksjon

11. Bevis på postmenopausal status eller negativ serumgraviditetstest for kvinner i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner.

    For kvinner i fertil alder, et negativt resultat for en graviditetstest (en negativ serumgraviditetstest ved screeningbesøk og en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer før første studiebehandling).

    Kvinner vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoré i minst 12 måneder uten en alternativ medisinsk årsak. Følgende aldersspesifikke krav gjelder:

    • Kvinner < 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter avsluttet eksogene hormonbehandlinger og hvis de har nivåer av luteiniserende hormon og follikkelstimulerende hormon i postmenopausal området for institusjonen.
    • Kvinner ≥ 50 år vil bli ansett som postmenopausale hvis de har vært amenoréiske i 12 måneder eller mer etter opphør av alle eksogene hormonbehandlinger, hatt stråleindusert overgangsalder med siste menopause for > 1 år siden, hatt kjemoterapi-indusert overgangsalder med siste menopause. mens > 1 år siden).
12. Kvinner som er kirurgisk sterile (dvs. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullstendig hysterektomi) er kvalifisert.
13. Kvinnelige pasienter i fertil alder som er seksuelt aktive med en ikke-sterilisert mannlig partner, må bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for screening og må godta å fortsette å bruke slike forholdsregler i 7 måneder etter siste dose av studien behandling. Ikke alle prevensjonsmetoder er svært effektive. Kvinnelige pasienter må avstå fra eggcelledonasjon og amming under studien og i 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Å ikke delta i seksuell aktivitet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er akseptabel praksis; Imidlertid er periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder.
14. Ikke-steriliserte mannlige pasienter som er seksuelt aktive med en kvinnelig partner i fertil alder, må bruke kondom med sæddrepende middel fra screening til 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Å ikke delta i seksuell aktivitet under varigheten av studien og utvaskingsperioden er akseptabel praksis; Imidlertid er periodisk eller sporadisk avholdenhet, rytmemetoden og abstinensmetoden ikke akseptable prevensjonsmetoder. Det anbefales sterkt for kvinnelige partnere til en mannlig pasient å også bruke minst én svært effektiv prevensjonsmetode gjennom denne perioden. I tillegg bør mannlige pasienter avstå fra å bli far til barn eller donere sæd under studien og i 4 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. Bevaring av sæd bør vurderes før opptak i denne studien.
15. Kvinnelige pasienter må ikke donere, eller ta ut egg til eget bruk, fra tidspunktet for screening og gjennom hele studiebehandlingsperioden, og i minst 7 måneder etter den endelige studiebehandlingsadministrasjonen. Bevaring av egg bør vurderes før innmelding i denne studien Informert samtykke
16. Pasienten må forstå, signere og datere det skriftlige informerte samtykkeskjemaet (ICF) før eventuelle protokollspesifikke prosedyrer utføres. Pasienten skal kunne og være villig til å overholde studiebesøk og prosedyre i henhold til protokoll.
17. Pasienten må være tilknyttet et trygdesystem eller begunstiget av samme.

Ekskluderingskriterier:

1. Bevis på ubehandlet ryggmargskompresjon eller med leptomeningeale eller hjernemetastaser, som krever mer enn 10 mg/dag med prednison eller tilsvarende.

   Merk: Ubehandlet ryggmargskompresjon: pasienter kan delta i studien etter adekvat behandling av ryggmargskompresjon.

2. Ukontrollert interkurrent sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert eller betydelig kardiovaskulær sykdom, alvorlig svekket lungefunksjon, alvorlige kroniske gastrointestinale tilstander assosiert med diaré, eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav, øker betydelig risiko for å pådra seg AE eller kompromittere pasientens evne til å gi skriftlig informert samtykke.
3. Har en klinisk signifikant hornhinnesykdom.
4. Har en historie med ikke-infeksiøs ILD/pneumonitt inkludert strålingspneumonitt som krevde steroider, har nåværende ILD/pneumonitt, eller har mistanke om ILD/pneumonitt som ikke kan utelukkes ved bildediagnostikk ved screening.
5. Ukontrollert eller betydelig lungesykdom eller tidligere pneumonektomi.
6. Aktivt bindevev eller inflammatoriske lidelser som krever behandling, eller aktiv eller tidligere dokumentert autoimmun sykdom i løpet av de siste 5 årene. Det er verdt å merke seg at pasienter med vitiligo, Graves sykdom eller psoriasis som ikke trenger systemisk behandling (i løpet av de siste 2 årene) ikke ekskluderes. Pasienter med type 1 diabetes eller hypotyreose stabil under behandling eller som ikke trenger systemisk behandling er kvalifisert.
7. Aktiv primær immunsvikt.

8. Har aktiv eller ukontrollert hepatitt B- eller C-virusinfeksjon.

   Pasienter er kvalifisert hvis de:

   1. Har blitt kurativt behandlet for HCV-infeksjon som vist klinisk og ved virale serologier
   2. Har mottatt HBV-vaksinasjon med kun anti-HBs positivitet og ingen kliniske tegn på hepatitt
   3. Er HBsAg- og anti-HBc+ (dvs. de som har fjernet HBV etter infeksjon) og oppfyller betingelsene i-iii i kriterium d nedenfor:
   4. Er HBsAg+ med kronisk HBV-infeksjon (som varer i 6 måneder eller lenger) og oppfyller betingelsene i-iii nedenfor:

   Jeg. HBV DNA viral belastning < 2000 IE/ml ii. Har normale transaminaseverdier, eller, hvis levermetastaser er tilstede, unormale transaminaser, med resultat av ASAT/ALT <5× ULN, som ikke kan tilskrives HBV-infeksjon iii. Start eller oppretthold antiviral behandling hvis det er klinisk indisert i henhold til utrederen

9. Pasienter med kjent kontrollert HIV-infeksjon og upåviselig HIV-DNA er kvalifisert for forsøket.

   Merk: alle følgende kriterier kreves for å definere en HIV-infeksjon som er godt kontrollert: upåviselig viral RNA, CD4+-tall ≥ 350, ingen historie med AIDS-definerende opportunistisk infeksjon i løpet av de siste 12 månedene, og stabil i minst 4 uker på de samme anti-HIV-medisinene (som betyr at det ikke forventes ytterligere endringer i løpet av den tiden av antall eller type antiretrovirale legemidler i regimet). Hvis en HIV-infeksjon oppfyller kriteriene ovenfor, anbefales overvåking av viral RNA-mengde og CD4+-telling. Pasienter må testes for HIV i løpet av screeningsperioden hvis det er akseptabelt av lokale forskrifter eller en institusjonell vurderingskomité (IRB)/etisk komité (EC).

10. Enhver samtidig systemisk terapi (f.eks. kjemoterapi, målrettet terapi, immunterapi..), strålebehandling, undersøkelsesmiddel eller biologisk terapi for kreftbehandling. Samtidig bruk av hormonbehandling for ikke-kreftrelaterte tilstander (f.eks. hormonbehandling) er akseptabelt.

11. Historie om en annen primær malignitet bortsett fra:

    1. Malignitet behandlet med kurativ hensikt og uten kjent aktiv sykdom ≥ 5 år før første dose av studiebehandlingen.
    2. Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft eller Lentigo maligna uten tegn på sykdom.
    3. Tilstrekkelig behandlet karsinom in situ uten tegn på sykdom.
12. Har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot enten studiebehandlingen(e) eller inaktive ingredienser (inkludert, men ikke begrenset til, polysorbat 80 av Dato-DXd), eller har en historie med alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot andre monoklonale antistoffer.
13. Pasienter som tidligere har fått behandling med antistoffkonjugater rettet mot TROP2 (f.eks. Sacituzumab govitecan) er ikke kvalifisert for studien.
14. Vurdering fra etterforskeren om at pasientene ikke skal delta i studien hvis det er usannsynlig at pasienten vil overholde studieprosedyrer, restriksjoner og krav.
15. Historie om allogen organtransplantasjon.

16. Pasienten har klinisk signifikant, ukontrollert hjertesykdom og/eller nylige hjertehendelser, inkludert noen av følgende:

    1. Anamnese med angina pectoris, koronar bypassgraft (CABG), symptomatisk perikarditt eller hjerteinfarkt innen 12 måneder før start av studiebehandling.
    2. Anamnese med dokumentert kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association funksjonsklassifisering III-IV).
    3. Dokumentert kardiomyopati.
    4. Pasienten har en venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 % som bestemt ved Multiple Gated Acquisition (MUGA) skanning eller ekkokardiogram (ECHO).
    5. Anamnese med alle hjertearytmier (f.eks. ventrikulær takykardi), komplett venstre grenblokk, høygradig AV-blokk (f.eks. bifascikulær blokk, Mobitz type II og tredje grads AV-blokk), supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsavvik i de forrige 12 måneder.
    6. Ukontrollert hypertensjon definert av et systolisk blodtrykk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) ≥ 100 mmHg, med eller uten antihypertensiv medisin. Start eller justering av antihypertensive medisiner er tillatt før screening.
17. Pasienter med tidligere bruk av immunsuppressive medisiner innen 14 dager før første studielegemiddeldose eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisin under studiebehandling, bortsett fra intranasale og inhalerte kortikosteroider eller systemiske kortikosteroider ved doser mindre enn 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende.
18. Kvinnelige pasienter som er gravide eller ammer eller mannlige eller kvinnelige pasienter med reproduksjonspotensial som ikke er villige til å bruke effektiv prevensjon fra screening til 7 måneder etter siste dose av studiebehandlingen. (Se prevensjonskrav skissert i vedlegg 7 til denne protokollen).
19. Administrering av levende svekkede vaksiner innen 30 dager før den første dosen av studiebehandlingen, eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien eller innen 3 måneder etter den siste dosen av studiebehandlingen.
20. Personer som er frarøvet sin frihet eller under vergemål, eller som det av geografiske, sosiale eller psykologiske årsaker vil være umulig å gjennomgå den medisinske oppfølgingen som kreves av rettssaken.
21. Deltakelse i en annen klinisk studie med et undersøkelsesprodukt i løpet av de siste 4 ukene før registrering og under studiebehandling.