Een onderzoek naar de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en antitumoractiviteit van nieuwe therapieën bij patiënten met vroeg recidiverende gemetastaseerde triple-negatieve borstkanker (COMPASS-TNBC)

Inclusiecriteria:

1. Mannelijke of vrouwelijke patiënten (die ≥18 jaar oud zijn op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming) die een pathologisch gedocumenteerde borstkanker hebben die:

   • Gevorderd/niet-reseceerbaar (patiënten die curatief kunnen worden behandeld komen niet in aanmerking) of metastatisch.
   • HER2-negatief (IHC 0, 1+ of IHC 2+/ISH-) gebaseerd op lokale beoordeling volgens ASCO/CAP-richtlijnen 1.
   • Gedocumenteerd als hormoonreceptor-negatief (zowel oestrogeenreceptoren als progesteronreceptoren zijn negatief [oestrogeenreceptoren en progesteronreceptoren < 10%]) volgens de GEFPICS-richtlijnen in de gemetastaseerde setting 2.
2. Patiënten moeten een adequaat weefselmonster overleggen: afkomstig van een nieuwe biopsie van een gemetastaseerde locatie of de meest recente archiefbiopsie genomen op het moment van de diagnose van de gemetastaseerde ziekte, indien uitgevoerd binnen 1 maand na de ICF-handtekening. Bovendien kan een archiefmonster van de primaire tumor worden ingediend (indien beschikbaar), naast eventueel verstrekt recent archiefmateriaal.

3. Patiënten met vroeg recidiverende triple-negatieve borstkanker, d.w.z.:

   • Patiënten die neo-/adjuvante chemotherapie hebben gekregen in het gelokaliseerde stadium.
   • Radiologisch en anatomopathologisch bewijs van herhaling of metastase van de ziekte tijdens een (neo)adjuvante behandeling of binnen 12 maanden na het einde van alle behandelingen met curatieve intentie.
4. Patiënten met kiempathologische BRCA1/2-mutaties komen in aanmerking voor het onderzoek als zij eerder zijn behandeld met een PARP-remmer.
5. ECOG PS van 0 tot 2.
6. LVEF ≥ 50% binnen 28 dagen vóór inschrijving.
7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 14 dagen voorafgaand aan de behandeling.
8. Ten minste één laesie, niet eerder bestraald (en verschillend van de biopsieplaats), die bij aanvang kwalificeert als een RECIST 1.1-doellaesie.
9. Een adequate wash-outperiode voor de behandeling vóór randomisatie/inschrijving.

10. Patiënten met leptomeningeale of hersenmetastasen kunnen in het onderzoek worden opgenomen als de symptomen onder controle worden gehouden met corticosteroïden tot 10 mg prednison of een equivalent per dag. Patiënten met hersenmetastasen moeten, indien geïndiceerd, vóór deelname aan het onderzoek radiotherapie krijgen. Anticonvulsieve therapie moet ten minste 14 dagen vóór C1D1 stabiel zijn.

    Reproductie

11. Bewijs van postmenopauzale status of negatieve serumzwangerschapstest voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner.

    Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: een negatief resultaat van een zwangerschapstest (een negatieve serumzwangerschapstest bij het screeningsbezoek en een negatieve serum- of urinezwangerschapstest binnen 72 uur voorafgaand aan de eerste toediening van de onderzoeksbehandeling).

    Vrouwen worden als postmenopauzaal beschouwd als zij gedurende ten minste twaalf maanden amenorroe hebben gehad zonder een alternatieve medische oorzaak. De volgende leeftijdsspecifieke vereisten zijn van toepassing:

    • Vrouwen < 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij twaalf maanden of langer amenorroe hebben gehad na het staken van exogene hormonale behandelingen en als zij luteïniserend hormoon- en follikelstimulerend hormoonspiegels hebben die binnen het postmenopauzale bereik van de instelling liggen.
    • Vrouwen ≥ 50 jaar worden als postmenopauze beschouwd als zij 12 maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen, een door straling geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie > 1 jaar geleden, een door chemotherapie geïnduceerde menopauze hebben gehad met de laatste menstruatie. menstruatie > 1 jaar geleden).
12. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn (dat wil zeggen bilaterale salpingectomie, bilaterale ovariëctomie of volledige hysterectomie) komen in aanmerking.
13. Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd die seksueel actief zijn met een niet-gesteriliseerde mannelijke partner moeten vanaf het moment van screening ten minste één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken en moeten ermee instemmen dergelijke voorzorgsmaatregelen te blijven gebruiken gedurende 7 maanden na de laatste dosis van het onderzoek. behandeling. Niet alle anticonceptiemethoden zijn zeer effectief. Vrouwelijke patiënten moeten tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling afzien van eiceldonatie en borstvoeding. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de medicijnen is een aanvaardbare praktijk; Periodieke of occasionele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
14. Niet-gesteriliseerde mannelijke patiënten die seksueel actief zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten een condoom met zaaddodend middel gebruiken vanaf de screening tot 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Het niet deelnemen aan seksuele activiteit gedurende de duur van het onderzoek en de uitwasperiode van de medicijnen is een aanvaardbare praktijk; Periodieke of occasionele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Het wordt sterk aanbevolen dat de vrouwelijke partners van een mannelijke patiënt gedurende deze periode ook minstens één zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken. Bovendien mogen mannelijke patiënten tijdens het onderzoek en gedurende 4 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling afzien van het verwekken van een kind of het doneren van sperma. Het bewaren van sperma moet worden overwogen voordat wordt deelgenomen aan dit onderzoek.
15. Vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren of voor eigen gebruik terughalen vanaf het moment van screening en gedurende de gehele studiebehandelingsperiode, en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van de studiebehandeling. Het behoud van eicellen moet worden overwogen vóór deelname aan dit onderzoek. Geïnformeerde toestemming
16. De patiënt moet het schriftelijke geïnformeerde toestemmingsformulier (ICF) begrijpen, ondertekenen en dateren voordat er protocolspecifieke procedures worden uitgevoerd. De patiënt moet de studiebezoeken en de procedure volgens het protocol kunnen en willen naleven.
17. De patiënt moet aangesloten zijn bij een socialezekerheidsstelsel of er een begunstigde van zijn.

Uitsluitingscriteria:

1. Bewijs van onbehandelde compressie van het ruggenmerg of van leptomeningeale of hersenmetastasen, waarvoor meer dan 10 mg prednison of gelijkwaardig per dag nodig is.

   Opmerking: Onbehandelde compressie van het ruggenmerg: patiënten kunnen deelnemen aan het onderzoek na een adequate behandeling van compressie van het ruggenmerg.

2. Ongecontroleerde bijkomende ziekten, inclusief maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde of significante hart- en vaatziekten, ernstige aantasting van de longfunctie, ernstige chronische gastro-intestinale aandoeningen geassocieerd met diarree, of psychiatrische ziekten/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken, aanzienlijk verhogen risico op het optreden van bijwerkingen of het vermogen van de patiënt om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven in gevaar te brengen.
3. Heeft een klinisch significante hoornvliesziekte.
4. Heeft een voorgeschiedenis van niet-infectieuze ILD/pneumonitis, waaronder bestralingspneumonitis waarvoor steroïden nodig zijn, heeft momenteel ILD/pneumonitis, of heeft een vermoeden van ILD/pneumonitis die niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming tijdens de screening.
5. Ongecontroleerde of significante longziekte of eerdere pneumonectomie.
6. Actieve bindweefsel- of ontstekingsaandoeningen die behandeling vereisen, of actieve of eerder gedocumenteerde auto-immuunziekte in de afgelopen 5 jaar. Let op: patiënten met vitiligo, de ziekte van Grave of psoriasis die geen systemische behandeling nodig hebben (in de afgelopen 2 jaar), zijn niet uitgesloten. Patiënten met diabetes type 1 of hypothyreoïdie die stabiel zijn onder behandeling of geen systemische behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
7. Actieve primaire immuundeficiëntie.

8. Heeft een actieve of ongecontroleerde hepatitis B- of C-virusinfectie.

   Patiënten komen in aanmerking als zij:

   1. Zijn curatief behandeld voor HCV-infectie, zoals klinisch aangetoond en door virale serologieën
   2. U bent gevaccineerd tegen HBV met uitsluitend anti-HBs-positiviteit en zonder klinische tekenen van hepatitis
   3. Zijn HBsAg- en anti-HBc+ (d.w.z. degenen die HBV hebben geklaard na infectie) en voldoen aan voorwaarden i-iii van criterium d hieronder:
   4. Heeft HBsAg+ een chronische HBV-infectie (die 6 maanden of langer duurt) en voldoet aan de voorwaarden i-iii hieronder:

   i. HBV-DNA-virale belasting < 2000 IE/ml ii. Normale transaminasewaarden hebben, of, als er levermetastasen aanwezig zijn, abnormale transaminasen, met een resultaat van ASAT/ALT <5×ULN, die niet kunnen worden toegeschreven aan HBV-infectie iii. Start of onderhoud een antivirale behandeling indien dit klinisch geïndiceerd is, aldus de onderzoeker

9. Patiënten met een bekende gecontroleerde HIV-infectie en niet-detecteerbaar HIV-DNA komen in aanmerking voor de proef.

   Opmerking: alle volgende criteria zijn vereist om een ​​HIV-infectie te definiëren die goed onder controle is: niet-detecteerbaar viraal RNA, CD4+-telling ≥ 350, geen voorgeschiedenis van AIDS-definiërende opportunistische infectie in de afgelopen 12 maanden, en stabiel gedurende ten minste 4 weken op dezelfde anti-HIV-medicijnen (wat betekent dat er in die tijd geen verdere veranderingen worden verwacht in het aantal of type antiretrovirale geneesmiddelen in het regime). Als een HIV-infectie aan de bovenstaande criteria voldoet, wordt monitoring van de virale RNA-lading en het CD4+-aantal aanbevolen. Patiënten moeten tijdens de screeningperiode op HIV worden getest, indien dit aanvaardbaar is volgens de lokale regelgeving of een institutionele beoordelingsraad (IRB)/ethische commissie (EC).

10. Elke gelijktijdige systemische therapie (bijv. chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie..), radiotherapie, onderzoeksmiddel of biologische therapie voor de behandeling van kanker. Gelijktijdig gebruik van hormoontherapie voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijvoorbeeld hormoonsubstitutietherapie) is aanvaardbaar.

11. Geschiedenis van een andere primaire maligniteit, behalve:

    1. Maligniteit behandeld met curatieve bedoeling en zonder bekende actieve ziekte ≥ 5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
    2. Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker of Lentigo maligna zonder tekenen van ziekte.
    3. Adequaat behandeld carcinoom in situ zonder tekenen van ziekte.
12. Heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op de onderzoeksbehandeling(en) of op inactieve ingrediënten (inclusief maar niet beperkt tot polysorbaat 80 van Dato-DXd), of heeft een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.
13. Patiënten die eerder zijn behandeld met antilichaamconjugaten gericht op TROP2 (bijv. Sacituzumab govitecan) komen niet in aanmerking voor het onderzoek.
14. Oordeel van de onderzoeker dat de patiënten niet aan het onderzoek mogen deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de patiënt aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten zal voldoen.
15. Geschiedenis van allogene orgaantransplantatie.

16. De patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartziekte en/of recente cardiale voorvallen, waaronder een van de volgende:

    1. Voorgeschiedenis van angina pectoris, coronaire bypass-transplantaat (CABG), symptomatische pericarditis of myocardinfarct binnen 12 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling.
    2. Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
    3. Gedocumenteerde cardiomyopathie.
    4. De patiënt heeft een linkerventrikelejectiefractie (LVEF) < 50%, zoals bepaald door Multiple Gated Acquisition (MUGA)-scan of echocardiogram (ECHO).
    5. Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok), supraventriculaire aritmieën, nodale aritmieën of geleidingsafwijkingen in de voorgaande 12 jaar maanden.
    6. Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg, met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan de screening.
17. Patiënten die eerder immunosuppressieve medicatie hebben gebruikt binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel of die anticiperen op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de onderzoeksbehandeling, met uitzondering van intranasale en inhalatiecorticosteroïden of systemische corticosteroïden in doses van minder dan 10 mg/dag prednison of gelijkwaardig.
18. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, of mannelijke of vrouwelijke patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn effectieve anticonceptie toe te passen vanaf de screening tot 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. (Zie anticonceptievereisten uiteengezet in bijlage 7 van dit protocol).
19. Toediening van levende verzwakte vaccins binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, of de verwachting dat een dergelijk levend, verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens het onderzoek of binnen 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
20. Personen die van hun vrijheid zijn beroofd of onder voogdij staan, of voor wie het vanwege geografische, sociale of psychologische redenen onmogelijk zou zijn om de door het proces vereiste medische follow-up te ondergaan.
21. Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksproduct gedurende de laatste 4 weken vóór inschrijving en tijdens de onderzoeksbehandeling.