Un estudio para explorar la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética y la actividad antitumoral de nuevas terapias en pacientes con cáncer de mama metastásico triple negativo con recaída temprana (COMPASS-TNBC)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos o femeninos (que tengan ≥18 años de edad al momento de firmar el consentimiento informado) que tengan un cáncer de mama patológicamente documentado que sea:

   • Avanzado/irresecable (los pacientes que pueden ser tratados con intención curativa no son elegibles) o metastásico.
   • HER2 negativo (IHC 0, 1+ o IHC 2+/ISH-) según la evaluación local según las directrices ASCO/CAP 1.
   • Documentado como receptor hormonal negativo (tanto los receptores de estrógeno como los de progesterona son negativos [receptores de estrógeno y receptores de progesterona <10%]) según las pautas del GEFPICS en el entorno metastásico 2.
2. Los pacientes deben proporcionar una muestra de tejido adecuada: proporcionada a partir de una nueva biopsia de un sitio metastásico o de la biopsia de archivo más reciente tomada en el momento del diagnóstico de la enfermedad metastásica, si se realiza dentro de 1 mes de la firma de la ICF. Además, se puede enviar una muestra de archivo del tumor primario (si está disponible) además de cualquier tejido de archivo reciente proporcionado.

3. Pacientes que tienen cáncer de mama triple negativo con recaída temprana, es decir:

   • Pacientes que hayan recibido quimioterapia neo/adyuvante en etapa localizada.
   • Evidencia radiológica y anatomopatológica de recurrencia de la enfermedad o metástasis durante el tratamiento (neo)adyuvante o dentro de los 12 meses posteriores al final de todos los tratamientos con intención curativa.
4. Los pacientes con mutaciones patológicas germinales en BRCA1/2 son elegibles para el estudio si han recibido tratamiento previo con inhibidor de PARP.
5. ECOG PS de 0 a 2.
6. FEVI ≥ 50% dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
7. Función adecuada de órganos y médula ósea dentro de los 14 días anteriores a la asignación del tratamiento.
8. Al menos una lesión, no irradiada previamente (y diferente del sitio de la biopsia), que califique como lesión objetivo RECIST 1.1 al inicio del estudio.
9. Un período de lavado de tratamiento adecuado antes de la aleatorización/inscripción.

10. Los pacientes con metástasis leptomeníngeas o cerebrales pueden incluirse en el ensayo si los síntomas se controlan con corticosteroides hasta 10 mg/día de prednisona o equivalente. Los pacientes con metástasis cerebrales deben recibir radioterapia, si está indicada, antes del ingreso al estudio. La terapia anticonvulsivante debe permanecer estable durante al menos 14 días antes de C1D1.

    Reproducción

11. Evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada.

    Para mujeres en edad fértil, un resultado negativo de una prueba de embarazo (una prueba de embarazo en suero negativa en la visita de selección y una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas anteriores a la administración del primer tratamiento del estudio).

    Las mujeres serán consideradas posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante al menos 12 meses sin una causa médica alternativa. Se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

    • Las mujeres < 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico para la institución.
    • Las mujeres ≥ 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después de suspender todos los tratamientos hormonales exógenos, han tenido menopausia inducida por radiación con su última menstruación hace > 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con su última menstruaciones > hace 1 año).
12. Las mujeres que son quirúrgicamente estériles (es decir, salpingectomía bilateral, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) son elegibles.
13. Las pacientes femeninas en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben utilizar al menos un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la evaluación y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 7 meses después de la última dosis del estudio. tratamiento. No todos los métodos anticonceptivos son muy eficaces. Las pacientes femeninas deben abstenerse de donar óvulos y amamantar durante el estudio y durante los 7 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. No participar en actividades sexuales durante el estudio y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
14. Los pacientes masculinos no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben usar un condón con espermicida desde la selección hasta 4 meses después de la dosis final del tratamiento del estudio. No participar en actividades sexuales durante el estudio y el período de lavado del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica u ocasional, el método del ritmo y el método de abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables. Se recomienda encarecidamente que las parejas femeninas de un paciente masculino utilicen también al menos un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período. Además, los pacientes masculinos deben abstenerse de engendrar un hijo o donar esperma durante el estudio y durante los 4 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio. Se debe considerar la preservación del esperma antes de inscribirse en este estudio.
15. Las pacientes femeninas no deben donar ni recuperar para su propio uso óvulos desde el momento de la selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del tratamiento del estudio. Se debe considerar la preservación de los óvulos antes de la inscripción en este estudio Consentimiento informado
16. El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado (ICF) por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe poder y estar dispuesto a cumplir con las visitas y el procedimiento del estudio según el protocolo.
17. El paciente debe estar afiliado a un sistema de seguridad social o ser beneficiario del mismo.

Criterio de exclusión:

1. Evidencia de compresión de la médula espinal no tratada o con metástasis leptomeníngeas o cerebrales, que requieran más de 10 mg/día de prednisona o equivalente.

   Nota: Compresión de la médula espinal no tratada: los pacientes pueden ingresar al estudio después de un tratamiento adecuado de la compresión de la médula espinal.

2. Las enfermedades intercurrentes no controladas, que incluyen, entre otras, infecciones activas o en curso, enfermedades cardiovasculares no controladas o significativas, compromiso grave de la función pulmonar, afecciones gastrointestinales crónicas graves asociadas con diarrea o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio, aumentan sustancialmente riesgo de sufrir EA o comprometer la capacidad del paciente para dar su consentimiento informado por escrito.
3. Tiene una enfermedad corneal clínicamente significativa.
4. Tiene antecedentes de EPI/neumonitis no infecciosa, incluida neumonitis por radiación que requirió esteroides, tiene EPI/neumonitis actual o se sospecha EPI/neumonitis que no se puede descartar mediante imágenes en la selección.
5. Enfermedad pulmonar no controlada o significativa o neumonectomía previa.
6. Tejido conectivo activo o trastornos inflamatorios que requieran tratamiento, o enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 5 años. Es de destacar que no se excluyen los pacientes con vitíligo, enfermedad de Grave o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años). Son elegibles los pacientes con diabetes tipo 1 o hipotiroidismo estables en tratamiento o que no requieran tratamiento sistémico.
7. Inmunodeficiencia primaria activa.

8. Tiene infección activa o no controlada por el virus de la hepatitis B o C.

   Los pacientes son elegibles si:

   1. Haber sido tratado curativamente por infección por VHC como lo demuestran clínicamente y mediante serologías virales.
   2. Haber recibido la vacuna contra el VHB con solo anti-HBs positivos y sin signos clínicos de hepatitis.
   3. Son HBsAg- y anti-HBc+ (es decir, aquellos que han eliminado el VHB después de la infección) y cumplen las condiciones i-iii del criterio d a continuación:
   4. Son HBsAg+ con infección crónica por VHB (que dura 6 meses o más) y cumplen las condiciones i-iii siguientes:

   i. Carga viral del ADN del VHB < 2000 UI/ml ii. Tener valores de transaminasas normales o, si hay metástasis hepáticas, transaminasas anormales, con resultado de AST/ALT <5× LSN, que no son atribuibles a la infección por VHB iii. Iniciar o mantener el tratamiento antiviral si está clínicamente indicado según el investigador.

9. Los pacientes con infección por VIH controlada conocida y ADN del VIH indetectable son elegibles para el ensayo.

   Nota: se requieren todos los criterios siguientes para definir una infección por VIH que está bien controlada: ARN viral indetectable, recuento de CD4+ ≥ 350, sin antecedentes de infección oportunista que defina SIDA en los últimos 12 meses y estable durante al menos 4 semanas en los mismos medicamentos contra el VIH (lo que significa que no se esperan cambios adicionales en ese tiempo en la cantidad o tipo de medicamentos antirretrovirales en el régimen). Si una infección por VIH cumple los criterios anteriores, se recomienda controlar la carga de ARN viral y el recuento de CD4+. Los pacientes deben hacerse la prueba del VIH durante el período de detección si lo aceptan las regulaciones locales o una junta de revisión institucional (IRB)/comité de ética (EC).

10. Cualquier terapia sistémica concurrente (p. ej. quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia...), radioterapia, agente en investigación o terapia biológica para el tratamiento del cáncer. Es aceptable el uso simultáneo de terapia hormonal para afecciones no relacionadas con el cáncer (p. ej., terapia de reemplazo hormonal).

11. Historia de otra neoplasia maligna primaria excepto:

    1. Neoplasia maligna tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
    2. Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
    3. Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
12. Tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a los tratamientos del estudio o a los ingredientes inactivos (incluidos, entre otros, polisorbato 80 de Dato-DXd), o tiene antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.
13. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con cualquier conjugado de fármaco-anticuerpo dirigido a TROP2 (p. ej., Sacituzumab govitecan) no son elegibles para el estudio.
14. Juicio del investigador de que los pacientes no deben participar en el estudio si es poco probable que cumplan con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.
15. Historia del alotrasplante de órganos.

16. El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos cardíacos recientes que incluyen cualquiera de los siguientes:

    1. Antecedentes de angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), pericarditis sintomática o infarto de miocardio en los 12 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    2. Historia de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    3. Miocardiopatía documentada.
    4. El paciente tiene una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50 % según lo determinado mediante exploración de adquisición de compuerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
    5. Antecedentes de cualquier arritmia cardíaca (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, bloqueo AV de Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado), arritmias supraventriculares, ganglionares o anomalía de la conducción en los 12 años anteriores. meses.
    6. Hipertensión no controlada definida por una presión arterial sistólica (PAS) ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la evaluación.
17. Pacientes con uso previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el tratamiento del estudio, excepto corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos en dosis inferiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente.
18. Pacientes mujeres que están embarazadas o amamantando o pacientes masculinos o femeninos en edad reproductiva que no están dispuestos a emplear un método anticonceptivo eficaz desde la selección hasta 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. (Ver requisitos de anticoncepción descritos en el Apéndice 7 de este protocolo).
19. Administración de vacunas vivas atenuadas dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, o anticipación de que dicha vacuna viva atenuada será necesaria durante el estudio o dentro de los 3 meses posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio.
20. Las personas privadas de libertad o bajo tutela, o a quienes les resulte imposible someterse al seguimiento médico requerido por el proceso, por razones geográficas, sociales o psicológicas.
21. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante las últimas 4 semanas antes de la inscripción y durante el tratamiento del estudio.