Uno studio per esplorare la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'attività antitumorale di nuove terapie in pazienti con carcinoma mammario metastatico triplo negativo con recidiva precoce (COMPASS-TNBC)

Criterio di inclusione:

1. Pazienti di sesso maschile o femminile (che abbiano ≥ 18 anni di età al momento della firma del consenso informato) che hanno un cancro al seno patologicamente documentato che sia:

   • Avanzato/non resecabile (i pazienti che possono essere trattati con intento curativo non sono eleggibili) o metastatico.
   • HER2-negativo (IHC 0, 1+ o IHC 2+/ISH-) in base alla valutazione locale secondo le linee guida ASCO/CAP 1.
   • Documentato come negativo ai recettori ormonali (sia i recettori degli estrogeni che quelli del progesterone sono negativi [recettori degli estrogeni e del progesterone < 10%]) secondo le linee guida GEFPICS nel contesto metastatico 2.
2. I pazienti devono fornire un campione di tessuto adeguato: fornito da una nuova biopsia di un sito metastatico o dalla più recente biopsia d'archivio eseguita al momento della diagnosi di malattia metastatica, se eseguita entro 1 mese dalla firma dell'ICF. Inoltre, è possibile inviare un campione d'archivio del tumore primario (se disponibile) oltre a qualsiasi tessuto d'archivio recente fornito.

3. Pazienti che hanno avuto una recidiva precoce di carcinoma mammario triplo negativo, ovvero:

   • Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia neo/adiuvante in fase localizzata.
   • Evidenza radiologica e anatomopatologica di recidiva di malattia o metastasi durante il trattamento (neo)adiuvante o entro 12 mesi dalla fine di tutti i trattamenti con intento curativo.
4. I pazienti con mutazioni germinali patologiche BRCA1/2 sono idonei allo studio se hanno ricevuto un precedente trattamento con inibitore di PARP.
5. PS ECOG da 0 a 2.
6. LVEF ≥ 50% entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
7. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo osseo nei 14 giorni precedenti l'assegnazione del trattamento.
8. Almeno una lesione, non precedentemente irradiata (e diversa dal sito della biopsia), che si qualifica come lesione target RECIST 1.1 al basale.
9. Un adeguato periodo di washout del trattamento prima della randomizzazione/arruolamento.

10. I pazienti con metastasi leptomeningee o cerebrali possono essere inclusi nello studio se i sintomi sono controllati con corticosteroidi fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente. I pazienti con metastasi cerebrali devono ricevere radioterapia, se indicato, prima dell'ingresso nello studio. La terapia anticonvulsivante deve essere stabile per almeno 14 giorni prima di C1D1.

    Riproduzione

11. Prova dello stato post-menopausale o test di gravidanza su siero negativo per le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato.

    Per le donne in età fertile, un risultato negativo per un test di gravidanza (un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 72 ore prima della prima somministrazione del trattamento in studio).

    Le donne saranno considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per almeno 12 mesi senza una causa medica alternativa. Si applicano i seguenti requisiti specifici per età:

    • Le donne di età < 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni e se hanno livelli di ormone luteinizzante e di ormone follicolo-stimolante nell'intervallo post-menopausa previsto dall'istituto.
    • Le donne di età ≥ 50 anni sarebbero considerate in post-menopausa se sono state amenorroiche per 12 mesi o più dopo la cessazione di tutti i trattamenti ormonali esogeni, hanno avuto una menopausa indotta da radiazioni con l'ultimo ciclo mestruale> 1 anno fa, hanno avuto una menopausa indotta da chemioterapia con l'ultimo ciclo mestruale mestruazioni > 1 anno fa).
12. Sono idonee le donne chirurgicamente sterili (ad esempio salpingectomia bilaterale, ovariectomia bilaterale o isterectomia completa).
13. Le pazienti di sesso femminile in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento dello screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 7 mesi dopo l'ultima dose dello studio trattamento. Non tutti i metodi contraccettivi sono altamente efficaci. Le pazienti donne devono astenersi dalla donazione di ovuli e dall'allattamento al seno durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo di astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
14. I pazienti maschi non sterilizzati che sono sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo con spermicida dallo screening fino a 4 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio. Non impegnarsi in attività sessuali per la durata dello studio e nel periodo di sospensione del farmaco è una pratica accettabile; tuttavia, l'astinenza periodica o occasionale, il metodo del ritmo e il metodo di astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili. Si raccomanda vivamente che anche le partner di un paziente maschio utilizzino almeno un metodo contraccettivo altamente efficace durante questo periodo. Inoltre, i pazienti di sesso maschile dovranno astenersi dal generare figli o dalla donazione di sperma durante lo studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. La conservazione dello sperma dovrebbe essere presa in considerazione prima dell'arruolamento in questo studio.
15. Le pazienti di sesso femminile non devono donare o recuperare per uso personale gli ovuli dal momento dello screening e per tutto il periodo del trattamento in studio e per almeno 7 mesi dopo la somministrazione del trattamento finale dello studio. Prima dell'arruolamento in questo studio deve essere presa in considerazione la conservazione degli ovuli. Consenso informato
16. Il paziente deve comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato scritto (ICF) prima di eseguire qualsiasi procedura specifica del protocollo. Il paziente deve essere in grado e disposto a rispettare le visite e le procedure dello studio come da protocollo.
17. Il paziente deve essere affiliato ad un sistema di previdenza sociale o beneficiario dello stesso.

Criteri di esclusione:

1. Evidenza di compressione del midollo spinale non trattata o con metastasi leptomeningee o cerebrali, che richiedono più di 10 mg/die di prednisone o equivalente.

   Nota: compressione del midollo spinale non trattata: i pazienti possono entrare nello studio dopo un adeguato trattamento della compressione del midollo spinale.

2. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezioni in corso o attive, malattie cardiovascolari non controllate o significative, grave compromissione della funzionalità polmonare, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio, aumentano sostanzialmente rischio di incorrere in EA o compromettere la capacità del paziente di dare il consenso informato scritto.
3. Ha una malattia della cornea clinicamente significativa.
4. Ha una storia di ILD/polmonite non infettiva, inclusa polmonite da radiazioni che ha richiesto steroidi, ha ILD/polmonite in corso o sospetta ILD/polmonite che non può essere esclusa mediante imaging allo screening.
5. Malattia polmonare incontrollata o significativa o precedente pneumonectomia.
6. Tessuto connettivo attivo o disturbi infiammatori che richiedono trattamento o malattia autoimmune attiva o precedentemente documentata negli ultimi 5 anni. Da notare che i pazienti con vitiligine, morbo di Graves o psoriasi che non necessitano di trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni) non sono esclusi. Sono eleggibili i pazienti con diabete di tipo 1 o ipotiroidismo stabili in trattamento o che non necessitano di trattamento sistemico.
7. Immunodeficienza primaria attiva.

8. Ha un'infezione da virus dell'epatite B o C attiva o incontrollata.

   I pazienti sono idonei se:

   1. Sono stati trattati in modo curativo per l'infezione da HCV come dimostrato clinicamente e mediante sierologia virale
   2. Hanno ricevuto la vaccinazione HBV con solo positività anti-HBs e nessun segno clinico di epatite
   3. Sono HBsAg- e anti-HBc+ (cioè coloro che hanno eliminato l'HBV dopo l'infezione) e soddisfano le condizioni i-iii del criterio d di seguito:
   4. Sono HBsAg+ con infezione cronica da HBV (della durata di 6 mesi o più) e soddisfano le condizioni i-iii di seguito:

   io. Carica virale del DNA dell'HBV < 2000 UI/mL ii. Presentare valori di transaminasi normali o, se sono presenti metastasi epatiche, transaminasi anormali, con un risultato di AST/ALT <5× ULN, che non sono attribuibili all'infezione da HBV iii. Iniziare o mantenere il trattamento antivirale se clinicamente indicato secondo lo sperimentatore

9. Sono idonei allo studio i pazienti con infezione da HIV controllata nota e DNA HIV non rilevabile.

   Nota: per definire un'infezione da HIV ben controllata sono necessari tutti i seguenti criteri: RNA virale non rilevabile, conta CD4+ ≥ 350, nessuna storia di infezione opportunistica che definisce l'AIDS negli ultimi 12 mesi e stabile per almeno 4 settimane in poi. gli stessi farmaci anti-HIV (il che significa che non sono previsti ulteriori cambiamenti in quel periodo nel numero o nel tipo di farmaci antiretrovirali nel regime). Se un’infezione da HIV soddisfa i criteri di cui sopra, si raccomanda il monitoraggio della carica di RNA virale e della conta dei CD4+. I pazienti devono essere sottoposti al test per l'HIV durante il periodo di screening, se accettabile dalle normative locali o da un comitato di revisione istituzionale (IRB)/comitato etico (CE).

10. Qualsiasi terapia sistemica concomitante (ad es. chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia...), radioterapia, agenti sperimentali o terapia biologica per il trattamento del cancro. L’uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (ad esempio, terapia ormonale sostitutiva) è accettabile.

11. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di:

    1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥ 5 anni prima della prima dose del trattamento in studio.
    2. Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato o Lentigo maligna senza evidenza di malattia.
    3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia.
12. Ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ai trattamenti in studio o agli ingredienti inattivi (incluso ma non limitato al polisorbato 80 di Dato-DXd), o ha una storia di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
13. I pazienti che hanno ricevuto un trattamento precedente con qualsiasi farmaco coniugato anticorpale mirato a TROP2 (ad esempio, Sacituzumab govitecan) non sono idonei allo studio.
14. Giudizio dello sperimentatore secondo cui i pazienti non dovrebbero partecipare allo studio se è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.
15. Storia del trapianto d'organo allogenico.

16. Il paziente presenta una malattia cardiaca clinicamente significativa, non controllata e/o eventi cardiaci recenti tra cui uno dei seguenti:

    1. Anamnesi di angina pectoris, bypass aortocoronarico (CABG), pericardite sintomatica o infarto del miocardio nei 12 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio.
    2. Anamnesi di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    3. Cardiomiopatia documentata.
    4. Il paziente ha una frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50% come determinato dalla scansione con acquisizione con gate multipli (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
    5. Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado), aritmie sopraventricolari, nodali o anomalie di conduzione nei 12 precedenti mesi.
    6. Ipertensione non controllata definita da pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (PAD) ≥ 100 mmHg, con o senza farmaci antipertensivi. È consentito iniziare o modificare il trattamento con farmaci antipertensivi prima dello screening.
17. Pazienti con precedente utilizzo di farmaci immunosoppressori nei 14 giorni precedenti la prima dose del farmaco in studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante il trattamento in studio, ad eccezione di corticosteroidi intranasali e inalatori o corticosteroidi sistemici a dosi inferiori a 10 mg/giorno di prednisone o equivalente.
18. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposti a utilizzare un metodo contraccettivo efficace dallo screening fino a 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio. (Vedere i requisiti contraccettivi delineati nell'Appendice 7 del presente protocollo).
19. Somministrazione di vaccini vivi attenuati entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio, o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante lo studio o entro 3 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
20. Persone private della libertà o sotto tutela, o per le quali sarebbe impossibile sottoporsi al follow-up medico richiesto dalla sperimentazione, per ragioni geografiche, sociali o psicologiche.
21. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane prima dell'arruolamento e durante il trattamento in studio.