En studie för att utforska säkerhet, tolerabilitet, farmakokinetik och antitumöraktivitet hos nya terapier hos patienter med tidigt återfallande metastaserad trippelnegativ bröstcancer (COMPASS-TNBC)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter (som är ≥18 år vid tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket) som har en patologiskt dokumenterad bröstcancer som är:

   • Avancerad/ooperabel (patienter som kan behandlas med kurativ avsikt är inte berättigade) eller metastaserande.
   • HER2-negativ (IHC 0, 1+ eller IHC 2+/ISH-) baserat på lokal bedömning enligt ASCO/CAP-riktlinjer 1.
   • Dokumenterad som hormonreceptornegativ (både östrogenreceptorer och progesteronreceptorer är negativa [östrogenreceptorer och progesteronreceptorer < 10%)) enligt GEFPICS riktlinjer i metastaserande miljö 2.
2. Patienterna måste tillhandahålla ett adekvat vävnadsprov: tillhandahållet från antingen en ny biopsi av ett metastaserande ställe eller den senaste arkivbiopsi som tagits vid tidpunkten för diagnos av metastaserande sjukdom, om den utförs inom 1 månad efter ICF-signaturen. Dessutom kan ett arkivprov av den primära tumören skickas in (om tillgängligt) utöver eventuell nyligen tillhandahållen arkivvävnad.

3. Patienter som har tidigt återfallande trippelnegativ bröstcancer, dvs.

   • Patienter som fått neo/adjuvant kemoterapi i lokaliserat stadium.
   • Radiologiska och anatomopatologiska bevis på sjukdomsrecidiv eller metastaser under (neo)adjuvant behandling eller inom 12 månader från slutet av alla behandlingar med kurativ avsikt.
4. Patienter med germinala patologiska BRCA1/2-mutationer är berättigade till studien om de tidigare har fått behandling med PARP-hämmare.
5. ECOG PS på 0 till 2.
6. LVEF ≥ 50 % inom 28 dagar före inskrivning.
7. Tillräcklig organ- och benmärgsfunktion inom 14 dagar före behandlingsuppdrag.
8. Minst en lesion, som inte tidigare bestrålats (och skiljer sig från biopsistället), som kvalificerar sig som en RECIST 1.1 målskada vid baslinjen.
9. En adekvat behandlingsperiod före randomisering/registrering.

10. Patienter med leptomeningeala eller hjärnmetastaser kan inkluderas i prövningen om symtomen kontrolleras med kortikosteroider upp till 10 mg/dag av prednison eller motsvarande. Patienter med hjärnmetastaser måste få strålbehandling om så är indicerat innan studiestart. Antikonvulsiv behandling måste vara stabil i minst 14 dagar före C1D1.

    Fortplantning

11. Bevis på postmenopausal status eller negativt serumgraviditetstest för kvinnor i fertil ålder som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner.

    För kvinnor i fertil ålder, ett negativt resultat för ett graviditetstest (Negativt serumgraviditetstest vid screeningbesök och ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar före administrering av första studiebehandlingen).

    Kvinnor kommer att betraktas som postmenopausala om de har varit amenorroiska i minst 12 månader utan annan medicinsk orsak. Följande åldersspecifika krav gäller:

    • Kvinnor < 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att exogena hormonbehandlingar upphört och om de har nivåer av luteiniserande hormon och follikelstimulerande hormon i postmenopausala intervallet för institutionen.
    • Kvinnor ≥ 50 år skulle anses vara postmenopausala om de har varit amenorroiska i 12 månader eller mer efter att alla exogena hormonbehandlingar upphört, haft strålningsinducerad klimakteriet med senaste mens för mer än 1 år sedan, haft kemoterapi-inducerad klimakteriet med senast mens > 1 år sedan).
12. Kvinnor som är kirurgiskt sterila (d.v.s. bilateral salpingektomi, bilateral ooforektomi eller fullständig hysterektomi) är berättigade.
13. Kvinnliga fertila patienter som är sexuellt aktiva med en icke-steriliserad manlig partner måste använda minst en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för screening och måste gå med på att fortsätta använda sådana försiktighetsåtgärder i 7 månader efter den sista studiedosen behandling. Alla preventivmetoder är inte särskilt effektiva. Kvinnliga patienter måste avstå från äggcellsdonation och amning under studien och i 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under studiens varaktighet och droguttvättningsperioden är en acceptabel praxis; periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla preventivmetoder.
14. Icke-steriliserade manliga patienter som är sexuellt aktiva med en kvinnlig partner i fertil ålder måste använda kondom med spermiedödande medel från screening till 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Att inte engagera sig i sexuell aktivitet under studiens varaktighet och droguttvättningsperioden är en acceptabel praxis; periodisk eller tillfällig abstinens, rytmmetoden och abstinensmetoden är dock inte acceptabla preventivmetoder. Det rekommenderas starkt för kvinnliga partners till en manlig patient att också använda minst en mycket effektiv preventivmetod under denna period. Dessutom bör manliga patienter avstå från att skaffa barn eller donera spermier under studien och i 4 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Konservering av spermier bör övervägas innan inskrivningen i denna studie.
15. Kvinnliga patienter får inte donera, eller ta ut ägg för eget bruk, från tidpunkten för screening och under hela studiebehandlingsperioden och under minst 7 månader efter den slutliga administreringen av studiebehandlingen. Bevarande av ägg bör övervägas innan inskrivning i denna studie Informerat samtycke
16. Patienten måste förstå, underteckna och datera det skriftliga informerade samtyckesformuläret (ICF) innan några protokollspecifika procedurer utförs. Patienten ska kunna och vilja följa studiebesök och förfarande enligt protokoll.
17. Patienten måste vara ansluten till ett socialförsäkringssystem eller förmånstagare av detsamma.

Exklusions kriterier:

1. Bevis på obehandlad ryggmärgskompression eller med leptomeningeala eller hjärnmetastaser, som kräver mer än 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.

   Obs: Obehandlad ryggmärgskompression: patienter kan gå in i studien efter adekvat behandling av ryggmärgskompression.

2. Okontrollerad interkurrent sjukdom, inklusive men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad eller betydande hjärt-kärlsjukdom, allvarlig lungfunktionsnedsättning, allvarliga kroniska gastrointestinala tillstånd associerade med diarré eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven, ökar avsevärt risk för att drabbas av biverkningar eller äventyra patientens förmåga att ge skriftligt informerat samtycke.
3. Har en kliniskt signifikant hornhinnesjukdom.
4. Har en historia av icke-infektiös ILD/pneumonit inklusive strålningspneumonit som krävde steroider, har aktuell ILD/pneumonit eller har misstänkt ILD/pneumonit som inte kan uteslutas genom bildtagning vid screening.
5. Okontrollerad eller betydande lungsjukdom eller tidigare pneumonektomi.
6. Aktiv bindväv eller inflammatoriska sjukdomar som kräver behandling, eller aktiv eller tidigare dokumenterad autoimmun sjukdom under de senaste 5 åren. Observera att patienter med vitiligo, Graves sjukdom eller psoriasis som inte kräver systemisk behandling (inom de senaste 2 åren) inte är uteslutna. Patienter med typ 1-diabetes eller hypotyreos som är stabil under behandling eller som inte behöver systemisk behandling är berättigade.
7. Aktiv primär immunbrist.

8. Har aktiv eller okontrollerad hepatit B- eller C-virusinfektion.

   Patienter är berättigade om de:

   1. Har behandlats botande för HCV-infektion, vilket visats kliniskt och genom virala serologier
   2. Har fått HBV-vaccination med endast anti-HBs positivitet och inga kliniska tecken på hepatit
   3. Är HBsAg- och anti-HBc+ (dvs de som har rensat HBV efter infektion) och uppfyller villkoren i-iii i kriterium d nedan:
   4. Är HBsAg+ med kronisk HBV-infektion (varar i 6 månader eller längre) och uppfyller villkoren i-iii nedan:

   i. HBV DNA viral belastning < 2000 IE/ml ii. Har normala transaminasvärden, eller, om levermetastaser förekommer, onormala transaminaser, med ett resultat av ASAT/ALT <5× ULN, som inte kan tillskrivas HBV-infektion iii. Starta eller upprätthåll antiviral behandling om det är kliniskt indicerat enligt utredaren

9. Patienter med känd kontrollerad HIV-infektion och odetekterbart HIV-DNA är berättigade till prövningen.

   Observera: alla följande kriterier krävs för att definiera en HIV-infektion som är väl kontrollerad: odetekterbart viralt RNA, CD4+-antal ≥ 350, ingen historia av AIDS-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna och stabil i minst 4 veckor på samma anti-HIV-läkemedel (vilket innebär att det inte förväntas några ytterligare förändringar under den tiden av antalet eller typen av antiretrovirala läkemedel i behandlingen). Om en HIV-infektion uppfyller ovanstående kriterier rekommenderas övervakning av viral RNA-belastning och CD4+-antal. Patienter måste testas för HIV under screeningsperioden om det är acceptabelt enligt lokala bestämmelser eller en institutionell granskningsnämnd (IRB)/etisk kommitté (EC).

10. All samtidig systemisk terapi (t.ex. kemoterapi, riktad terapi, immunterapi..), strålbehandling, undersökningsmedel eller biologisk terapi för cancerbehandling. Samtidig användning av hormonell terapi för icke-cancerrelaterade tillstånd (t.ex. hormonersättningsterapi) är acceptabel.

11. Historik om en annan primär malignitet förutom:

    1. Malignitet behandlad med kurativ avsikt och utan känd aktiv sjukdom ≥ 5 år före den första dosen av studiebehandlingen.
    2. Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer eller Lentigo maligna utan tecken på sjukdom.
    3. Tillräckligt behandlat karcinom in situ utan tecken på sjukdom.
12. Har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot antingen studiebehandlingen eller inaktiva ingredienser (inklusive men inte begränsat till polysorbat 80 av Dato-DXd), eller har en historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot andra monoklonala antikroppar.
13. Patienter som tidigare har fått behandling med något antikroppsläkemedelskonjugat riktat mot TROP2 (t.ex. Sacituzumab govitecan) är inte berättigade till studien.
14. Utredarens bedömning att patienterna inte ska delta i studien om det är osannolikt att patienten kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.
15. Historik om allogen organtransplantation.

16. Patienten har kliniskt signifikant, okontrollerad hjärtsjukdom och/eller nyligen inträffade hjärthändelser inklusive något av följande:

    1. Anamnes på angina pectoris, kranskärlsbypasstransplantat (CABG), symptomatisk perikardit eller hjärtinfarkt inom 12 månader före start av studiebehandling.
    2. Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
    3. Dokumenterad kardiomyopati.
    4. Patienten har en vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) < 50 %, bestämt med Multiple Gated Acquisition (MUGA) scan eller ekokardiogram (ECHO).
    5. Historik av alla hjärtarytmier (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block), supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsavvikelse i de föregående 12 månader.
    6. Okontrollerad hypertoni definierad av ett systoliskt blodtryck (SBP) ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mmHg, med eller utan antihypertensiv medicin. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening.
17. Patienter med tidigare användning av immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar före första studieläkemedelsdosen eller förväntan om behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, förutom intranasala och inhalerade kortikosteroider eller systemiska kortikosteroider vid doser mindre än 10 mg/dag av prednison eller motsvarande.
18. Kvinnliga patienter som är gravida eller ammar eller manliga eller kvinnliga patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda effektiv preventivmedel från screening till 7 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. (Se krav på preventivmedel som beskrivs i bilaga 7 till detta protokoll).
19. Administrering av levande försvagade vacciner inom 30 dagar före den första dosen av studiebehandlingen, eller förväntan om att ett sådant levande, försvagat vaccin kommer att krävas under studien eller inom 3 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen.
20. Personer som är frihetsberövade eller under förmynderskap, eller för vilka det skulle vara omöjligt att genomgå den medicinska uppföljning som prövningen kräver, av geografiska, sociala eller psykologiska skäl.
21. Deltagande i en annan klinisk studie med en prövningsprodukt under de senaste 4 veckorna före inskrivning och under studiebehandling.